Lamotrigina MK® Tabletas

LAMOTRIGINA MK® es un medicamento antiepiléptico cuyo principio activo es la Lamotrigina (código ATC N03AX09) un derivado de la feniltriazina que difiere estructuralmente de otros agentes anticonvulsivantes disponibles en la actualidad. Esta indicado en el control de ciertos síndromes epilépticos que afectan a niños y adultos, como monoterapia en las crisis parciales simples o complejas refractarias a la terapia anticonvulsivante convencional y coadyuvante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas, convulsiones asociadas al Síndrome Lennox-Gastaut y en el control del trastorno bipolar, especialmente cuando hay síntomas depresivos.

Cada Tableta Orodispersable de LAMOTRIGINA MK® contiene Lamotrigina 100 mg; excipientes c.s.

Cada Tableta Orodispersable de LAMOTRIGINA MK® contiene Lamotrigina 200 mg; excipientes c.s.

LamotriginaMK® Tabletas por 100 mg, caja por 30 tabletas

Para el esquema posológico se debe tener en cuenta la medicación concomitante, específicamente la presencia de medicamentos antiepilépticos que inducen la glucuronidación de la Lamotrigina, aquí se incluyen carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona (conocidos como inductores enzimáticos). Los agentes antiepilépticos que no inducen o inhiben la glucuronidación de Lamotrigina incluyen oxcarbazepina, felbamato, levetiracetam, gabapentina, topiramato, zonisamida y pregabalina. Por otra parte el ácido valproico inhibe la glucuronidación, lo que resulta en un aumento de las concentraciones plasmáticas de la Lamotrigina. Este efecto puede ser benéfico en el control de ciertos tipos de convulsiones aunque se necesita una supervisión cuidadosa ya que puede producirse algún grado de toxicidad.

Adultos

Síndrome de Lennox-Gastaut, Convulsiones parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas:

Tratamiento coadyuvante sin carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 25 mg una vez al día. Semanas 3 y 4: 50 mg una vez al día. Semana 5 y más: Aumenta un 50 mg al día cada 1 - 2 semanas.
• Dosis habitual de mantenimiento: 225-375 mg al día divididos en 2 tomas.

Tratamiento coadyuvante al ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 25 mg cada dos días. Semanas 3 y 4: 25 mg una vez al día. Semana 5 y más: Aumentar en un 25-50 mg al día cada 1-2 semanas. 
• Dosis habitual de mantenimiento: 100 -200 mg al día (ácido valproico solo) o 100-400 mg al día (ácido valproico y otros fármacos que inducen la glucuronidación) dividido en 1 ó 2 dosis.

Tratamiento coadyuvante a la carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, sin ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 50 mg una vez al día. Semanas 3 y 4: 100 mg al día divididos en 2 tomas. Semana 5 y más: Aumentar en 100 mg diarios cada 1-2 semanas.
• Dosis habitual de mantenimiento: 300-500 mg al día distribuidos en 2 tomas; dosis máxima diaria de 700 mg.

Estrategia de cambio de tratamiento: Conversión desde la terapia coadyuvante con ácido valproico hacia la monoterapia con Lamotrigina:

• Iniciar de acuerdo con las recomendaciones descritas previamente hasta una dosis de Lamotrigina de 200 mg al día.
• A continuación, disminuir la dosis de ácido valproico en decrementos no mayores a 500 mg/día/semana hasta una dosis de ácido valproico de 500 mg al día, esta dosis debe mantenerse durante una semana. La dosis de Lamotrigina debe aumentarse a 300 mg al día mientras que disminuye simultáneamente el ácido valproico a 250 mg al día; esta dosis debe mantenerse durante una semana.
• A partir de este momento el ácido valproico puede ser interrumpido, mientras la dosis de la Lamotrigina se incrementa en 100 mg al día a intervalos semanales para alcanzar una dosis de mantenimiento de 500 mg al día dividida en 2 tomas.

Estrategia de cambio de tratamiento: Conversión desde la terapia coadyuvante con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona hacia la monoterapia con Lamotrigina.

• Iniciar según las recomendaciones para la terapia coadyuvante a una dosis de Lamotrigina de 500 mg al día.
• El otro medicamento anticonvulsivante debe ser retirado mediante disminuciones del 20% cada semana durante un período de 4 semanas.
• A la cuarta semana se interrumpe el otro medicamento y la dosis de la Lamotrigina se ajusta en decrementos de no más de 100 mg al día en intervalos de 1 semana, para lograr un rango de dosis de mantenimiento de 200 mg al día.

Trastorno bipolar

Tratamiento coadyuvante sin carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 25 mg una vez al día. Semanas 3 y 4: 50 mg una vez al día. Semana 5: 100 mg una vez al día.
• Semana 6 y mantenimiento: 200 mg una vez al día.

Tratamiento coadyuvante al ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 25 mg cada dos días. Semanas 3 y 4: 25 mg una vez al día. Semana 5: 50 mg una vez al día.
• Semana 6 y mantenimiento: 100 mg una vez al día.

Tratamiento coadyuvante a la carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, sin ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 50 mg una vez al día. Semanas 3 y 4: 100 mg al día en subdosis. Semana 5: 200 mg al día en subdosis. Semana 6: 300 mg al día en subdosis.
• Mantenimiento: hasta 400 mg al día en subdosis.

Consideraciones adicionales

Interrupción de la terapia: Para interrumpir la terapia con la Lamotrigina se recomienda disminuir la dosis en un 50% aproximadamente cada semana, durante al menos 2 semanas (a menos que exista algún evento de seguridad que requiera una suspensión más rápida). La interrupción de la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital, la primidona, o la rifampicina puede prolongar la vida media de la Lamotrigina; por otra parte, al suspender el ácido valproico se puede acortar la vida media de la Lamotrigina.

Reinicio de la Lamotrigina después de su interrupción: Si la Lamotrigina se ha suspendido durante mas de cinco vidas medias (aproximadamente 150 horas), considere reiniciar la terapia de acuerdo a las recomendaciones de inicio antes mencionadas.

Ajuste de dosis con anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos: Se recomienda seguir las pautas de inicio de la  Lamotrigina, la dosis de mantenimiento debe ajustarse de la siguiente manera:

• Los pacientes que toman concomitantemente carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina: No se requiere ajuste de la dosis.
• Pacientes que NO toman carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina pueden necesitar un aumento en la dosis de mantenimiento de la Lamotrigina. Si ya está tomando una dosis estable de la Lamotrigina e inicia el consumo de anticonceptivos orales, puede ser necesario un aumento de hasta dos veces la dosis de mantenimiento. Al interrumpir estos anticonceptivos que contienen estrógenos, la dosis de la Lamotrigina puede necesitar una disminución de hasta un 50%; no disminuir en más de un 25% de la dosis diaria total durante un período de 2 semanas a no ser que la respuesta clínica o los niveles plasmáticos indiquen lo contrario. 

Niños

Síndrome de Lennox-Gastaut, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y convulsiones parciales en niños de 2 a 12 años.

Tratamiento coadyuvante sin carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 0,3 mg/kg/día en 1-2 tomas. Semanas 3 y 4: 0,6 mg/kg/día divididos en 2 tomas. Semana 5 y más: Aumentar 0,6 mg/kg/día cada 1-2 semanas.
• Mantenimiento: 4,5 a 7,5 mg/kg/día (máximo 300 mg al día) en 2 tomas.

Tratamiento coadyuvante al ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 0,15 mg/kg/día en 1-2 tomas (si la   dosis calculada se encuentra entre 1 a 2 mg, se pueden tomar 2 mg en días alternos durante las dos primeras semanas. Si esta dosis es menor a 1 mg, entonces no se debe administrar Lamotrigina). Semanas 3 y 4: 0,3 mg/kg/día en 1-2 tomas. Semana 5 y más: Aumentar en un 0,3 mg/kg/día cada 1-2 semanas.
• Mantenimiento: 1-5 mg/kg/día (máximo 200 mg al día) en 1 ó 2 dosis divididas o 1-3 mg/kg/día (máximo 200 mg al día) (ácido valproico solo).

3. Tratamiento coadyuvante a la carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, sin ácido valproico: 

• Inicial: Semanas 1 y 2: 0,6 mg/kg/día divididos en 2 tomas. Semanas 3 y 4: 1,2 mg/kg/día divididos en 2 tomas. Semana 5 y más: Aumentar en un 1,2 mg/kg/día cada 1-2 semanas.
• Mantenimiento: 5-15 mg/kg/día (máximo 400 mg al día) en 2 tomas.

Aunque su mecanismo de acción es incierto se conoce que la Lamotrigina actúa a través de un bloqueo selectivo de los canales de Sodio (Na+) dependientes de voltaje en estado inactivado, reduciendo la frecuencia de descargas repetidas de potenciales de acción en membranas neuronales inestables. Como consecuencia de lo anterior, se inhibe la liberación presináptica de neurotransmisores aminoacídicos excitatorios como el glutamato y el aspartato al influir selectivamente en las neuronas que sintetizan estos neurotransmisores. Estos hallazgos sugieren que el efecto anticonvulsivo de la Lamotrigina se asocia a las acciones sobre la sinapsis, así como a los cambios en las funciones de la membrana. El estudio realizado por Kuo en 1998 demostró que tres fármacos (fenitoína, carbamazepina y Lamotrigina) comparten un mismo lugar de unión en los canales de Na+ dependientes de voltaje que se localiza en el lado extracelular del canal y que el efecto sólo puede lograrse durante el estado inactivado. Está acción del fármaco, según el estado del canal, explica su especificidad. En estudios preclínicos se ha observado que la Lamotrigina también puede modificar las corrientes secundarias a la activación de canales de calcio dependientes de voltaje. En neuronas ubicadas en la amígdala bloquea los receptores de calcio tipo N, a bajas concentraciones (10 μM) inhibe el canal de calcio tipo R y a concentraciones altas (> 300 μM) inhibe los canales no selectivos de calcio en neuronas hipocampales. Estas acciones de la Lamotrigina en los canales de calcio pueden explicar su mayor espectro de acción anticonvulsiva al compararse con los otros agentes que bloquean solo los canales de Na+ en especial por su utilidad en crisis generalizadas tipo ausencias.

Antipiléptico indicado en niños y adultos, útil en epilepsia parcial con o sin convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, trastorno bipolar, como alternativo cuando hay predomino de componentes depresivos

Las principales interacciones de la Lamotrigina tienen que ver con su proceso metabólico (glucuronidación) el cual es inhibido por otros anticonvulsivantes como el ácido valproico o aumentado por los inductores enzimáticos como la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, con cambios en la vida media de eliminación final de la Lamotrigina: 43,3 horas para la combinación con ácido valproico y 14,3 horas para la combinación con fenitoína y/o carbamazepina). Los estrógenos disminuyen los niveles plasmáticos de la Lamotrigina al aumentar su metabolismo hepático. 

A continuación se describen otras interacciones importantes descritas que deben ser monitoreadas con el uso concomitante de la Lamotrigina.

• Ritonavir: Puede disminuir el efecto de la Lamotrigina al aumentar su metabolismo.
• Lopinavir: Puede disminuir el efecto de la Lamotrigina al aumentar su metabolismo. Puede disminuir los niveles de Lamotrigina hasta en un 50%. Se requiere ajuste de dosis.
• Sevelamer: Disminuye los niveles de la Lamotrigina al aumentar su eliminación. 
• Rifampicina: Disminuye los niveles de la Lamotrigina al aumentar su depuración hepática.
• Progestina: La Lamotrigina puede disminuir las concentraciones séricas de Progestinas en los métodos anticonceptivos orales como la minipíldora. Las mujeres que usen productos que contengan sólo progestinas pueden estar en riesgo de una falla anticonceptiva. Se recomienda una alternativa anticonceptiva  no hormonal.
• Metformina: La Lamotrigina puede aumentar las concentraciones séricas de la Metformina. 
• Etanol: Puede aumentar los efectos depresores sobre el Sistema Nervioso Central. Se debe advertir a los pacientes sobre estos efectos.

Categoría C: Estudios en reproducción animal han mostrado un efecto adverso sobre el feto o no se ha podido demostrar su inocuidad. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los fármacos incluidos en esta categoría sólo deben utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto.

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica.

Se ha informado de la ingestión aguda de dosis de 10 a 20 veces la dosis terapéutica máxima, dentro de los cuales se incluyen casos fatales. La sobredosis puede dar como resultado síntomas neurológicos tales como agitación, nistagmo, ataxia, deterioro del estado de conciencia, convulsiones tipo gran mal y coma. También se ha observado taquicardia sinusal, aumento del QRS, intervalo QTc prolongado. Se ha mencionado la presencia de acidosis metabólica asociada con la sobredosis de la Lamotrigina. En estos casos, puede estar indicado el uso de bicarbonato para mantener un pH cercano a 7,4. En el evento de una sobredosis, se debe hospitalizar al paciente y administrarle la terapia médica de apoyo adecuada.

Está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida a la Lamotrigina o a cualquier otro ingrediente de la preparación.

Absorción: Se absorbe por completo en el aparato digestivo con una Biodisponibilidad del 98%. Alcanza su Cmáx entre 2 – 5 horas. La presencia de alimentos en el tubo digestivo no afecta su absorción.

Distribución: Se une a proteínas plasmáticas en un 55% y tiene un volumen de distribución entre 0,9 – 1,4 L/Kg.

Metabolismo: El metabolismo es principalmente hepático y renal a través de la glucuronidación a 2-N-glucurónido.

Eliminación: Tiene una vida media aproximada de 33 horas que se puede incrementar hasta dos veces con el uso concomitante de ácido valproico o reducir a la mitad con el uso de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital (ver Posología). La eliminación es principalmente por vía renal. La depuración de la Lamotrigina es mayor en los niños menores de 30 kg y puede requerir un aumento en las dosis en este grupo de pacientes. 

Población pediátrica: La incidencia de rash severo que requiere hospitalización parece ser mayor en población pediátrica que adulta (0,8% versus 0,3% respectivamente). Menores de 2 años: La seguridad y eficacia de la Lamotrigina no ha sido establecida en menores de 2 años. 

Población adultos mayores: Los estudios sobre efectividad y seguridad no incluyen suficientes pacientes mayores de 65 años para determinar estas variables con seguridad en este grupo poblacional.  A causa de la gran diferencia en las funciones hepática, renal y cardiaca así como patologías asociadas, se sugiere el inicio a la dosis más baja en estos pacientes. 

Insuficiencia renal: Debido a que su excreción es principalmente renal, se recomienda una dosis de mantenimiento menor a la recomendada, en pacientes con insuficiencia renal significativa. No obstante, en esta población no se ha estudiado adecuadamente, se recomienda usar con precaución.

Insuficiencia hepática: Pacientes con deterioro leve: No se requiere ajuste de dosis. Pacientes con deterioro moderado a severo y sin ascitis: se recomienda una disminución aproximada de un 25% de la dosis, ajustar según la respuesta clínica y la tolerabilidad. Deterioro moderado a severo con ascitis: se recomienda una disminución aproximada de un 50% de la dosis, ajustar según la respuesta clínica y la tolerabilidad.

EVENTOS ADVERSOS: La presentación de eventos adversos puede variar dependiendo de si la Lamotrigina se indica como monoterapia o en combinación con otro anticonvulsivante. 

Efectos cardiovasculares: Se han reportado hemorragias en el 2% de los pacientes pediátricos que reciben la Lamotrigina como terapia adyuvante en estudios clínicos controlados. En pacientes adultos que reciben la Lamotrigina como monoterapia se ha reportado dolor torácico en el 5% de estos, palpitaciones, hipotensión, fibrilación auricular, angina pectoris síncope, rubor facial y vasodilatación ocurren en menos del 0,1% de los pacientes que toman la Lamotrigina en estudios clínicos controlados y no controlados. Igualmente son bajas la incidencia reportada para los eventos cerebrovasculares y trombosis venosas profundas.

Efectos respiratorios: Se ha reportado Apnea posterior al lanzamiento de la Lamotrigina. Sin embargo no hay datos suficientes para estimar la incidencia de este evento adverso o establecer la relación causal con su uso. 

Efectos hematológicos: Las discrasias sanguíneas pueden o no estar asociadas con reacciones de hipersensibilidad e incluyen a la neutropenia,  leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y raramente la anemia aplásica. Los pacientes con antecedentes de alteraciones hematológicas pueden estar en mayor riesgo. En el 2% de los niños se reporta linfadenopatías asociadas. 

Efectos hepáticos: Se han reportado fatalidades asociadas con fallo multiórgano y varios grados de falla hepática durante los estudios de seguridad de la Lamotrigina. La mayoría de estos casos se asocian a la presencia de otras condiciones médicas serias como estatus epilépticus o sepsis asociada, sin permitir encontrar la identificación de la causa inicial desencadenante.    

Efectos endocrinos y metabólicos: La disminución de peso ocurre en el 5% de los pacientes que toman la Lamotrigina como monoterapia en estudios clínicos controlados. 

Efectos genitourinarios: La Dismenorrea ocurre en un 7%, Vaginitis en 4% y Amenorrea en 2% de las mujeres que reciben la Lamotrigina como terapia adyuvante en estudios controlados. 

Reacciones dermatológicas y de sensibilidad: Reacciones serias (incluidos con fatalidad) han sido reportadas en adultos y niños que reciben la Lamotrigina. El Rash es frecuente, con reportes de 10% en adultos y 14% en niños según estudios clínicos controlados al recibir terapia coadyuvante con la Lamotrigina. La incidencia de Rash severo parece ser mayor en los niños que en los adultos (ver atrás información sobre manejo de está condición). 

Efectos en el sistema nervioso central: Por ser un medicamento que penetra la barrera hematoencefálica, es de esperar que la mayoría de efectos y eventos adversos tengan relación con este sistema. En estudios clínicos controlados, la ataxia, la cefalea y el mareo fueron los eventos más reportados en pacientes que recibían la Lamotrigina como terapia adyuvante. En estos estudios controlados también se ha reportado insomnio en 14% de los pacientes y somnolencia en el 6% en terapia adyuvante con la Lamotrigina. 

A continuación se presenta una lista de los eventos adversos encontrados para la Lamotrigina con su porcentaje de aparición.

Eventos adversos que se pueden presentar en aproximadamente el 10% de los pacientes: Náuseas (19%), vómitos (10%), rinitis (10%).

Eventos adversos que se pueden presentar entre el 1 al 10% de los pacientes. Cardiovascular: Dolor en el pecho (5%), edema periférico (2 a 5%). Sistema Nervioso Central: Insomnio (5 a 10%), somnolencia (9%), fatiga (8%), deterioro de la coordinación (7%), mareo (7%), ansiedad (5%), dolor (5%), ataxia (2 a 5%), irritabilidad (2 a 5%), ideación suicida (2 a 5%), agitación (1 a 5%), amnesia (1 a 5%), depresión (1 al 5%), sueños anormales (1 a 5%), labilidad emocional (1 a 5%), fiebre (1 a 5%), hipoestesia (1 a 5%), migraña (1 a 5%), confusión (1%). Dermatológicos: Se ha reportado reacciones serias en niños y adultos. El Rash ocurre en 10% de Adultos y 14% de niños que reciben Lamotrigina como coadyuvante. Erupción cutánea (7%), dermatitis (2 a 5%), piel seca (2 a 5%). La presencia de Rash severo se presenta con incidencia menor al 1%. Endocrino y metabólico: Dismenorrea (5%), aumento de la líbido (2 a 5%). Gastrointestinal: Vómitos (10%), dispepsia (7%), dolor abdominal (6%), xerostomía (2 a 6%), estreñimiento (5%), pérdida de peso (5%), anorexia (2 a 5%), úlcera péptica (2 a 5%), hemorragia rectal (2 a 5%), flatulencia (1 a 5%), aumento de peso (1% a 5%). Ocular: Nistagmo (3%), visión anormal (3%), ambliopía (1%).  Estos síntomas parecen estar relacionados con la dosis. Vías respiratorias: Rinitis (10%), tos (5%), faringitis (5%), bronquitis (2 a 5%), disnea (2%), epistaxis (2%), sinusitis (1 a 5%). Otros: Infección (5%), diaforesis (2 a 5%).

Eventos adversos que se pueden presentar en menos del 1% de los pacientes. Agranulocitosis, reacción alérgica, alopecia, anemia, angina, angioedema, afasia, anemia aplástica, apnea, aumento del apetito, artritis, meningitis aséptica, fibrilación auricular, síndrome cerebeloso, trombosis del seno cerebral, accidente cerebrovascular, escalofríos, coreoatetosis, conjuntivitis, sordera, tromboflebitis profunda, delirio, alucinaciones, dermatitis, coagulación intravascular diseminada, disfagia, disforia, distonía, ECG anormal, eyaculación anormal, eructos, eritema multiforme, esofagitis, euforia, síndrome extrapiramidal, sofocos, gastritis, gingivitis, bocio, alucinaciones, hematuria, hemiplejía, anemia hemolítica, hemorragia, hepatitis, hipo, hirsutismo, sofocos, hiperalgesia, hiperglucemia, reacciones de hipersensibilidad, hipertensión, hiperventilación, hipocinesia, hipotiroidismo, hipotonía, impotencia, insuficiencia renal (aguda), calambres en las piernas, leucopenia, pruebas de función hepática alteradas, linfadenopatía, erupción maculopapular, menorragia, ulceración de la boca, espasmo muscular, miastenia, neuralgia, neurosis, neutropenia, hipotensión ortostática, palpitaciones, pancreatitis, pancitopenia, parálisis, neuritis, fotofobia, poliuria, prurito, rabdomiolisis, salivación aumentada, decoloración de la piel, estado epiléptico, síndrome de Stevens-Johnson, muerte súbita inexplicable en la epilepsia, comportamiento suicida, suicidio, síncope, taquicardia, trombocitopenia, tic, tinnitus, espasmos, incontinencia urinaria, urticaria, vasculitis, vasodilatación.

De forma rara se ha reportado meningitis aséptica. De forma muy rara se han reportado trastornos del movimiento, inestabilidad, agitación, empeoramiento de la enfermedad de parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis y aumento en la frecuencia de las convulsiones.

La Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH), causa una respuesta descontrolada del sistema inmunitario. Tiene síntomas como fiebre persistente, puede causar graves problemas en las células sanguíneas y en órganos como el hígado, los riñones y los pulmones. Los profesionales de la salud deben saber que es importante reconocer y tratar de inmediato la HLH para mejorar los desenlaces clínicos y reducir la mortalidad. Frecuentemente el diagnóstico es difícil, ya que los signos y los síntomas precoces, como fiebre y sarpullido, no son específicos. La HLH también puede confundirse con otras reacciones adversas inmunológicas graves, como la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Si los pacientes en tratamiento con Lamotrigina presentan fiebre o sarpullido, se debe suspender la Lamotrigina si se sospecha la presencia de HLH u otra reacción adversa inmunológica grave y no se puede establecer otra causa de los signos y los síntomas. Hay que informar a los pacientes que deben consultar con su médico de inmediato si presentan síntomas de HLH durante el tratamiento con Lamotrigina. Se puede determinar un diagnóstico de HLH si un paciente tiene al menos cinco de los siguientes ocho signos o síntomas: Fiebre, hepatomegalia (dolor, sensibilidad o inflamación inusual en la parte superior derecha del abdomen), inflamación de los nódulos linfáticos, erupción cutánea, piel u ojos amarillos, sangrado inusual, problemas del sistema nervioso (convulsiones, dificultad para caminar y trastornos visuales), esplenomegalia, citopenia que afecta a una cantidad igual o superior a 2 o 3 linajes de sangre periférica (hemoglobina < 90 g/L (en bebés < 4 semanas: hemoglobina < 100 g/L; plaquetas < 100 x 109/L; neutrófilos < 1,0 x 109/L), hipertrigliceridemia (265 mg/dl); y/o triglicéridos en ayunas ≥ 3,0 mmol/L, hipofibrinogenemia (fibrinógeno ≤ 1,5 g/L), hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos, poca actividad de los linfocitos citolíticos naturales o ausencia de ella, ferritina ≥ 500 μg/L, CD25 soluble (es decir, receptor soluble de la IL-2) ≥ 2.400 U/mLl.

Exantema 

Se han recibido informes de reacciones cutáneas adversas, que generalmente han ocurrido en el lapso de las primeras ocho semanas después de iniciar el tratamiento con Lamotrigina. La mayoría son exantemas leves y autolimitados, sin embargo, también se ha informado de exantemas serios que requirieron hospitalización y discontinuación de Lamotrigina. Estos han incluido exantemas potencialmente fatales como el síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). En adultos reclutados en estudios que utilizaron las actuales recomendaciones posológicas de Lamotrigina la incidencia de exantemas serios es aproximadamente 1 de 500 en pacientes epilépticos. Aproximadamente la mitad de estos casos fue notificada como SSJ (1 en 1000).  Durante pruebas clínicas en pacientes con trastorno bipolar, la incidencia de exantema serio es aproximadamente 1 en 1000.  El riesgo de exantema serio es mayor en niños que en adultos. Los datos disponibles de un número de estudios sugieren que la incidencia de exantemas asociados con la hospitalización de niños es de 1 en 300 a 1 en 100. En los niños, la presentación inicial de un exantema se puede confundir con una infección, los médicos deben tomar en cuenta la posibilidad de una reacción farmacológica en los niños que desarrollen síntomas de exantema y fiebre durante las primeras ocho semanas de terapia. Adicionalmente el riesgo global de exantema parece estar estrechamente asociado con: altas dosis iniciales de Lamotrigina y exceder el escalamiento de dosis recomendado de la terapia con Lamotrigina; uso concomitante de valproato.Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de exantemas o alergias a otros fármacos antiepilépticos, ya que la frecuencia de exantemas no graves, después de administrar un tratamiento con Lamotrigina, fue aproximadamente tres veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin dichos antecedentes. Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen exantema deben ser evaluados rápidamente y retirar la Lamotrigina de inmediato, a menos que, claramente el exantema no esté relacionado con el fármaco. Se recomienda que no se vuelva a iniciar la Lamotrigina en pacientes que lo descontinuaron por causa de exantema asociado con el tratamiento previo con Lamotrigina a menos que el beneficio potencial claramente supere el riesgo. También se ha informado de exantema como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial y anormalidades sanguíneas y del hígado y meningitis aséptica. El síndrome muestra un amplio espectro en cuanto a la severidad clínica, y puede, en raras ocasiones, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo de múltiples órganos. Es importante notar que las manifestaciones precoces de hipersensibilidad (p.ej., fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque el exantema no sea evidente. De estar presentes estos signos y síntomas, se debe evaluar al paciente de inmediato y descontinuar Lamotrigina de no poder establecerse una etiología alternativa. En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica fue reversible al retirar el fármaco, pero se presentó una recurrencia en ciertos casos al volver a exponer a los pacientes a Lamotrigina. La nueva exposición ocasionó un rápido retorno de los síntomas, los cuales con frecuencia fueron más severos. No se debe reiniciar la administración de Lamotrigina en pacientes que hayan suspendido su administración debido al desarrollo de meningitis aséptica asociada con un tratamiento previo con Lamotrigina.

Riesgo de suicidio 

Es posible que se presenten síntomas de depresión y/o trastorno bipolar en pacientes con epilepsia, además existen indicios de que los pacientes con epilepsia y trastorno bipolar están en alto riesgo de desarrollar suicidalidad. De 25 a 50% de los pacientes con trastorno bipolar intentan suicidarse cuando menos una vez, además podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o el surgimiento de ideación y comportamientos suicidas (suicidalidad), independientemente si están o no tomando medicamentos para el trastorno bipolar, incluyendo Lamotrigina.Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con AEDs en diversas indicaciones, incluyendo epilepsia y trastorno bipolar. Además, un meta-análisis de estudios aleatorizados y controlados con placebo de AEDs (incluyendo Lamotrigina) ha demostrado un pequeño incremento en el riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, pero los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento en el riesgo para la Lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para descartar cualquier signo de ideación y comportamientos suicidas. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que busquen orientación médica si surgen signos de ideación o comportamiento suicida. 

Agravamiento en el trastorno bipolar 

Los pacientes recibiendo Lamotrigina para el tratamiento de trastorno bipolar deben ser monitoreados estrechamente para detectar cualquier síntoma de agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y riesgo suicida, especialmente al inicio del tratamiento, o en los cambios de dosificación. Algunos pacientes, como son aquellos con historia de pensamiento o comportamiento suicida, los adultos jóvenes, y aquellos que hayan presentado ideación suicida significativa antes de iniciar el tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de pensamientos o intentos suicidas, y deben estar bajo monitoreo cuidadoso durante el tratamiento. Los pacientes (y quienes estén al cuidado de los pacientes) deben ser alertados acerca de la necesidad de vigilar cualquier agravamiento en su condición (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas/comportamiento o pensamientos de daño auto infringido y de que deben buscar consejo médico inmediatamente se presenten dichos síntomas. Se debe tomar en cuenta la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de descontinuar la medicación, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas/comportamiento suicida, particularmente si esos síntomas son graves, son de presentación abrupta, o no son parte de la sintomatología previa del paciente. 

Anticonceptivos hormonales 

Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de Lamotrigina: Se ha demostrado que una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 microgramos/150 microgramos) aumenta la eliminación de Lamotrigina aproximadamente al doble produciendo una disminución de los niveles de Lamotrigina. Luego del ajuste, en la mayoría de los casos serán necesarias dosis mas altas de mantenimiento de Lamotrigina (hasta dos veces) para lograr una respuesta terapéutica máxima. En mujeres que aún no toman un inductor de la glucuronidación de Lamotrigina y que toman un anticonceptivo hormonal que incluyen una semana de medicamento inactivo (p.ej., "semana libre de la píldora"), ocurrirán aumentos transitorios graduales en los niveles de Lamotrigina durante la semana de medicamento inactivo. Estos aumentos serán mayores cuando se hacen aumentos en la dosis de Lamotrigina en los días antes o durante la semana de medicamento inactivo. Los médicos deben hacer un manejo clínico apropiado de las mujeres que inician o interrumpen los anticonceptivos hormonales durante la terapia con Lamotrigina y en la mayoría de los casos serán necesarios los ajustes a la dosis de Lamotrigina. No se han estudiado otros anticonceptivos orales y tratamientos de terapia de remplazo hormonal (TRH), aunque pueden afectar de manera similar los parámetros farmacocinéticos de la Lamotrigina.

Efectos de Lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales: 

Un estudio de interacción en 16 voluntarios sanos ha demostrado que cuando se administra Lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (combinación etinilestradiol/levonorgestrel) en combinación, ocurre un aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel y cambios en FSH y LH séricos. Se desconoce el impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria de los ovarios. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunas pacientes que toman formulaciones hormonales junto con Lamotrigina. Por tanto se debe instruir a las pacientes para que notifiquen oportunamente cualquier cambio en su patrón menstrual, p.ej., sangrado adelantado. 

Efecto de Lamotrigina sobre los sustratos del transportador catiónico orgánico (OCT 2) 

La lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediante las proteínas del OCT 2. Esto puede ocasionar una elevación en los niveles plasmáticos de ciertos fármacos que se excretan principalmente a través de esta vía. No se recomienda la co-administración de Lamotrigina con sustratos del OCT 2 con un índice terapéutico estrecho, p. ej., no se recomienda dofetilida. 

Dihidrofolato reductasa 

La Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por ende existe una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato durante la terapia a largo plazo. Sin embargo, durante la dosificación prolongada en humanos, Lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio, o concentraciones de folato sérico o en glóbulos rojos hasta por 1 año o concentraciones de folato en glóbulos rojos hasta por 5 años. 

Falla renal 

En estudios con dosis sencillas en sujetos con falla renal en etapa terminal, no se alteraron significativamente las concentraciones plasmáticas de Lamotrigina. Sin embargo, es de esperar la acumulación del metabolito glucurónido, por tanto se debe tener precaución al tratar pacientes con fallo renal. 

Pacientes que toman otras formulaciones que contienen Lamotrigina

Lamotrigina no se debe administrar a pacientes actualmente tratados con cualquier otra preparación que contenga Lamotrigina sin consultar al médico. 

Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea 

Existe riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir al desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente.

Epilepsia 

Al igual que con otros FAEs, el retiro abrupto de Lamotrigina puede provocar crisis de rebote. A menos que por problemas de seguridad (por ejemplo exantema) se requiera un retiro abrupto, la dosis de Lamotrigina se debe disminuir gradualmente durante un periodo de dos semanas. En la literatura se ha informado que las convulsiones severas incluyendo status epilepticus pueden conducir a rabdomiólisis, disfunción de múltiples órganos y coagulación intravascular diseminada, algunas veces con resultados fatales. Han ocurrido casos similares asociados con el uso de Lamotrigina.

Trastorno bipolar 

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): El tratamiento con agentes antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de pensamiento y conducta suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. 

Oral