Ezetimibe + Rosuvastatina MK® Tabletas

La rosuvastatina es la estatina con mayor potencia hipolipemiante, que junto con el ezetimibe, un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol de la dieta, logra la reducción del colesterol total y del colesterol LDL. Dicha combinación ofrece un mejor tratamiento para prevención primaria y secundaria en pacientes con hipercolesterolemia.

Cada Tableta Cubierta con película contiene Ezetimibe 10 mg, Rosuvastatina Cálcica equivalente a Rosuvastatina base 20 mg; excipientes c.s.

Ezetimibe 10 mg + Rosuvastatina 20 mg MK® Tabletas Cubiertas con Película, caja por 30 tabletas cubiertas con película

Una tableta una vez al día.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento alternativo de las dislipidemias en pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimibe administradas solas. Pacientes controlados con rosuvastatina y ezetimibe.

Reacciones adversas: 

Rosuvastatina

Ezetimibe

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Ciclosporina: la ciclosporina aumentó significativamente la exposición a la rosuvastatina. Por lo tanto, en pacientes que toman ciclosporina, el tratamiento debe limitarse a rosuvastatina 5 mg una vez al día.

En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal con función renal ligeramente deteriorada o normal (depuración de creatinina >50 mL/min), las dosis estables de ciclosporina (75 a 150 mg dos veces al día) aumentaron los valores medios de AUC y Cmáx de total de ezetimibe 3,4 veces (rango 2,3 a 7,9 veces) y 3,9 veces (rango de 3,0 a 4,4 veces), respectivamente, en comparación con una población de control sana histórica (n=17). 

Gemfibrozil: gemfibrozil aumentó significativamente la exposición a rosuvastatina. Por lo tanto, la terapia de combinación con rosuvastatina y gemfibrozil debe ser evitado. Si se utiliza, no exceder la dosis de 10 mg una vez al día de rosuvastatina.

Inhibidores de la proteasa: la coadministración de rosuvastatina con ciertos inhibidores de la proteasa administrados en combinación con ritonavir tiene efectos diferentes sobre la exposición a la rosuvastatina. Las combinaciones de inhibidores de la proteasa lopinavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir aumentan la exposición a la rosuvastatina hasta tres veces. Para estas combinaciones la dosis de rosuvastatina debe limitarse a 10 mg. Las combinaciones de tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir producen poco o ningún cambio en la exposición a la rosuvastatina. Debe tenerse precaución cuando la rosuvastatina se coadministra con los inhibidores de la proteasa administrados en combinación con ritonavir.

Anticoagulantes cumarínicos: rosuvastatina aumentó significativamente el Norma Internacional Normalizada (INR) en pacientes que recibieron anticoagulantes cumarínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando los anticoagulantes cumarínicos se administran conjuntamente con rosuvastatina. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y rosuvastatina concomitantemente, el INR debe determinarse antes de iniciar rosuvastatina y con suficiente frecuencia durante el tratamiento temprano para asegurar que no se produzca una alteración significativa del INR.

La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad del tiempo de warfarina y protrombina en un estudio de doce hombres adultos sanos. Ha habido informes post-comercialización de aumento de la (INR) en pacientes que habían ezetimibe añadido a la warfarina. 

Niacina: el riesgo de efectos sobre el músculo esquelético puede ser aumentado cuando rosuvastatina se usa en combinación con niacina; se debe considerar una reducción en la dosis de rosuvastatina en este contexto.

Fenofibrato: cuando se coadministró rosuvastatina con fenofibrato, no se observó ningún aumento clínicamente significativo en la concentración de rosuvastatina o fenofibrato. 

En un estudio de treinta y dos sujetos sanos hipercolesterolémicos (C-LDL ≥130 mg/dL), la administración concomitante de fenofibrato (200 mg una vez al día) aumentó los valores medios de Cmáx y AUC de ezetimibe total aproximadamente 64 % y 48 % respectivamente. La farmacocinética del fenofibrato no fue significativamente afectada por el ezetimibe (10 mg una vez al día).

Gemfibrozil: en un estudio de doce hombres adultos sanos, la administración concomitante de gemfibrozil (600 mg dos veces al día) aumentó significativamente la biodisponibilidad oral de la ezetimibe total en un factor de 1,7. Ezetimibe (10 mg una vez al día) no afectó significativamente la biodisponibilidad de gemfibrozil.

Antiácidos: en un estudio de doce adultos sanos, una dosis única de antiácido (Supralox TM 20 mL) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad oral de ezetimibe total, ezetimibe-glucurónido o ezetimibe basada en los valores de AUC. El valor Cmáx de la ezetimibe total se redujo en un 30 %.

Colestiramina: en un estudio de 40 sujetos adultos hipercolesterolémicos sanos (C-LDL ≥130 mg/dL), la administración concomitante de colestiramina (4 g dos veces al día) disminuyó aproximadamente el 55 % los valores de AUC totales de ezetimibe.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo

Rosuvastatina: categoría X: rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y los productos de colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hiperlipidemia primaria.

Ezetimibe: categoría C: no hay estudios adecuados y bien controlados de ezetimibe en mujeres embarazadas. Ezetimibe debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Lactancia: debido a que otros fármacos de esta clase pasan a la leche humana y debido a que los inhibidores de HMG-CoA reductasa tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con rosuvastatina deben ser advertidas de no amamantar a sus bebés.

No se sabe si ezetimibe se excreta en la leche materna humana; por lo tanto, no debe utilizarse en las madres lactantes a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el bebé.

ALMACENAR A TEMPERATURA INFERIOR A 30 ºC. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. VENTA BAJO FÓRMULA MÉDICA.

No hay tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y medidas de apoyo instituidas según sea necesario. La hemodiálisis no mejora significativamente la depuración de la rosuvastatina.

Se han reportado algunos casos de sobredosis con ezetimibe; La mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no han sido serias. En caso de sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes del medicamento. Embarazo y lactancia. Niños menores de 16 años, insuficiencia hepática leve a moderada. Aumento inexplicable de las aminotransferasas séricas, por tanto requiere evaluación hepática. 

Advertencias y precauciones especiales de empleo: No se recomienda su uso concomitante con fibratos por cuanto no se ha evaluado dicha asociación, ni con otros secuestrantes como la colestiramina o colestipol, por cuanto puede disminuir su eficacia.

Propiedades farmacocinéticas: 

Absorción

Rosuvastatina: las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20 %.

Ezetimibe: después de la administración oral, la ezetimibe se absorbe y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido). Ezetimibe tiene biodisponibilidad variable; El coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre sujetos, fue de 35 a 60 % para los valores de AUC.

Distribución

Rosuvastatina: la rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de depuración del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 L. La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90 %, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Rosuvastatina: la rosuvastatina se metaboliza de forma limitada (aproximadamente un 10 %). La principal isoenzima implicada en el metabolismo es la CYP2C9, y en menor medida la 2C19, 3A4 y la 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetilado y el lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que el lactónico se considera clínicamente inactivo. Más de un 90 % de la actividad de inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a la rosuvastatina.

Ezetimibe: ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación de glucurónido (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar y renal. El ezetimibe se metaboliza rápidamente en ezetimibe-glucurónido. Ezetimibe y ezetimibe-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en plasma, constituyendo aproximadamente 10 a 20 % y 80 a 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. 

Eliminación

Rosuvastatina: aproximadamente un 90 % de la rosuvastatina se excreta inalterada en las heces (incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina. Aproximadamente el 5 % se excreta inalterado en la orina. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La semivida de eliminación no aumenta al incrementar la dosis. 

Ezetimibe: tanto el ezetimibe como el ezetimibe-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con una semivida de aproximadamente 22 horas tanto para el ezetimibe como para el ezetimibe-glucurónido. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo presentan múltiples picos, lo que sugiere un reciclado entero hepático.

Propiedades farmacodinámicas: La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL.

La ezetimibe inhibe la proteína transportadora NPC1L1 localizada en las microvellosidades intestinales, mecanismo fisiológico de absorción intestinal de colesterol, evitando así que el colesterol dietario y biliar ingresen al torrente sanguíneo; como consecuencia de ello, hay una menor cantidad de colesterol intrahepático lo que provoca reducción significativa de los depósitos de colesterol hepático, aumento de la expresión de receptores de LDL en el hepatocito y aumentado la depuración de C-LDL plasmático. La ezetimibe no afecta la absorción de vitaminas liposolubles.

Oral.