Ezetimibe + Atorvastatina MK® Tabletas

Ezetimibe/Atorvastatina está compuesto por Ezetimibe, un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y Atorvastatina, un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

Cada Tableta Cubierta contiene 10 mg de Ezetimibe y Atorvastatina Cálcica equivalente a 20 mg de Atorvastatina; excipientes c.s.

Ezetimibe + Atorvastatina MK® 10/20MG, Caja por 30 tabletas

El intervalo de dosificación de Ezetimibe/Atorvastatina es 10/10 mg/día a 10/80 mg/día.  La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. Ezetimibe/Atorvastatina se puede administrar como una sola dosis en cualquier momento del día, con o sin comida.  La dosis inicial recomendada para los pacientes que requieren una reducción más grande del LDL-C (más del 55%) es de 10/40 mg/día. 

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de Ezetimibe/Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es 10/40 mg/día o 10/80 mg/día.

Hipercolesterolemia primaria.

Frecuencia de reacciones adversas clínicas reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con Ezetimibe/Atorvastatina (n=255) y con una incidencia mayor que el placebo.

Inhibidores fuertes del complejo enzimático CYP3A4: La Atorvastatina se metaboliza por el complejo enzimático citocromo CYP3A4. La administración concomitante de Atorvastatina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede llevar a aumentos en las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina. El grado de interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre el CYP3A4. Debido a lo anterior, el riesgo de miopatía durante el tratamiento con Ezetimibe/Atorvastatina se incrementa con la administración concomitante de claritromicina, inhibidores de la proteasa, itraconazol. 

Ciclosporina: La Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1 (transportador que favorece el acceso de las estatinas al hepatocito). Los inhibidores de la OATP1B1 como la ciclosporina pueden aumentar la biodisponibilidad de Atorvastatina. La concentración plasmática de la Atorvastatina fue significativamente mayor con la administración concomitante de Atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5,2 mg/kg/día en comparación con la de Atorvastatina sola. Utilizar Ezetimibe y ciclosporina concomitantemente, pueden aumentar la exposición a ambos, Ezetimibe y ciclosporina. El grado de aumento de la exposición al Ezetimibe puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. Debe evitarse la coadministración de Ezetimibe/Atorvastatina con ciclosporina.

Jugo de pomelo: El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina, especialmente con el consumo excesivo de jugo de toronja (>1,2 litros por día).

Gemfibrozilo: La administración concomitante de Ezetimibe/Atorvastatina con gemfibrozilo debe evitarse, debido a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiolisis.

Fenofibratos (por ejemplo, ácido fenofíbrico y fenofibrato): Debido al incremento  del riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos. El Ezetimibe/Atorvastatina debe administrarse con precaución cuando se utiliza concomitantemente con fenofibrato. Fenofibrato puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a colelitiasis. Si se sospecha de colelitiasis en un paciente que recibe Ezetimibe/Atorvastatina y fenofibrato, se deben solicitar  estudios de la vesícula biliar e indicar otra terapia hipolipemiante alternativa.

Niacina: Al usar Niacina en combinación con Ezetimibe/Atorvastatina se pueden incrementar los  efectos sobre el músculo esquelético; se debe considerar una reducción en la dosis de Ezetimibe/Atorvastatina.

Digoxina: Cuando se administra conjuntamente dosis múltiples de Atorvastatina y Digoxina, las concentraciones plasmáticas de Digoxina en estado estacionario se incrementan en aproximadamente un 20%. Los pacientes que toman Digoxina deben ser monitoreados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de Atorvastatina y un anticonceptivo oral aumenta los valores en la concentración plasmática de Noretindrona y Etinilestradiol. Estos incrementos  deben considerarse al elegir un anticonceptivo oral durante el tratamiento con  Ezetimibe/Atorvastatina.

Rifampicina u otros inductores de citocromo CYP3A4: La administración concomitante de Atorvastatina con inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, Efavirenz, Rifampicina) puede conducir a una reducción en las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina. 

Colchicina: Se han reportado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, cuando se coadministra Atorvastatina  con Colchicina; se debe tener precaución cuando se prescriba Ezetimibe/Atorvastatina con Colchicina.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina y Ezetimibe disminuye la concentración plasmática del Ezetimibe en  aproximadamente 55%.

Anticoagulantes cumarínicos: Si se añade Ezetimibe/Atorvastatina a un tratamiento con warfarina, debe controlarse adecuadamente  el INR (International Normalized Ratio).

Categoría X: Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales y/o existe evidencia de riesgo al feto humano basado en los registros de reacciones adversas derivados de experiencias investigativas o mercadológicas y existen riesgos implicados al usarse el fármaco en mujeres embarazadas que claramente sobrepasan los beneficios potenciales. El uso del producto farmacéutico está contraindicado en aquellas mujeres que están o que pueden quedar embarazadas.

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta con fórmula médica. 

No hay tratamiento específico para la sobredosis con Ezetimibe/Atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente, suministrando las medidas de apoyo de acuerdo a su estado clínico.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia.

Absorción: Ezetimibe: Después de la administración oral, Ezetimibe se absorbe  ampliamente con Biodisponibilidad sistémica aproximada de 90%. Alcanza concentración máxima entre 4 a 12 horas. Atorvastatina: Las concentraciones máximas de Atorvastatina en plasma después de la administración oral se producen dentro de 1 a 2 horas. Dicha absorción aumenta en proporción a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Atorvastatina (fármaco parental) es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de aproximadamente 30%. La reducción de del colesterol LDL (LDL-C) es independientemente de la hora del día de la administración del fármaco.

Distribución: Ezetimibe: Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 90%). Atorvastatina: Su volumen medio de distribución es de aproximadamente 381 litros. La Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en más de un 98%. 

Metabolismo: Ezetimibe: Se metaboliza principalmente en el intestino delgado e hígado a través de la conjugación con glucurónido con la posterior excreción biliar y renal. En los seres humanos, Ezetimibe se metaboliza rápidamente a Ezetimibe-glucurónido. Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, y constituyen aproximadamente entre el 10 a 20% y el 80 al 90% del fármaco total en plasma respectivamente. Tanto Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido tienen una vida media de aproximadamente 22 horas. Atorvastatina: Atorvastatina se metaboliza ampliamente a derivados orto y parahidroxilados (metabolitos activos) y diversos productos de la beta-oxidación. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de Atorvastatina por el citocromo CYP3A4, coherente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina en los seres humanos después de la coadministración con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima.

Eliminación: Ezetimibe: Aproximadamente el 69% se elimina por las heces y un 9% por orina en forma de Ezetimibe-glucurónido. Atorvastatina: La Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis y el metabolismo extra hepático; sin embargo, el fármaco no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media plasmática de Atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora para la HMG-CoA es de 20 a 30 horas, por la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de Atorvastatina se elimina por orina después de la administración oral.

Ezetimibe: La absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales está mediada por la proteína 1 parecida a Niemann-Pick C1 (Niemann-Pick-like 1 protein, NPC1L1). El Ezetimibe reduce el colesterol en sangre mediante la inhibición de la absorción de colesterol por el intestino delgado, ubicándose en el borde en cepillo de la célula intestinal e inhibiendo la absorción de colesterol. Estas acciones interfieren con el paso del colesterol intestinal al hígado, por medio del  transportador de colesterol y esterol NPC1L1. La consecuencia de la inhibición en la absorción de colesterol intestinal es una reducción de su incorporación en los quilomicrones. La disminución del contenido de colesterol en los quilomicrones puede reducir de manera directa la aterogénesis, ya que los quilomicrones son lipoproteínas muy aterogénicas. Este mecanismo de acción no tiene efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, como tampoco afecta la producción de las hormonas esteroideas por la corteza adrenal.

Atorvastatina: Es un inhibidor selectivo y competitivo de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA reductasa), enzima  responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Esta reducción del colesterol libre dentro de los hepatocitos, lleva a que  las proteínas de unión del elemento regulador de esteroles (SREBP) unidas a la membrana, se desdoblen por medio de una proteasa y se trasladen hacia el núcleo favoreciendo la transcripción del gen que codifica para los receptores de LDL. El mayor número de receptores de LDL sobre la superficie de hepatocitos permite un aumento de la eliminación de LDL desde la sangre, lo que disminuye las concentraciones de LDL-C. 

Miopatía/rabdomiólisis: Atorvastatina: Casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria se han reportado con Atorvastatina y con otros fármacos de esta clase. Una historia de insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Estos pacientes merecen una vigilancia más estrecha de los efectos del músculo esquelético. Atorvastatina, como otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, definida como dolores musculares o debilidad muscular en combinación con el aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK),  con valores séricos >10 veces el límite superior normal (LSN) de fosfoquinasa. El uso concomitante de dosis altas de Atorvastatina con ciertos fármacos como la ciclosporina y los inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol y los inhibidores de la proteasa) aumenta el riesgo de miopatía / rabdomiólisis. La terapia Ezetimibe/Atorvastatina debe interrumpirse temporalmente o interrumpir en cualquier paciente con una condición grave y aguda sugerente de una miopatía o tener un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de una rabdomiólisis como por ejemplo infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, trauma, metabólica severa, trastornos endocrinos y electrolitos, y convulsiones no controladas.

Ezetimibe: En los ensayos clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con Ezetimibe en comparación con el grupo de control correspondiente (placebo o estatina sola). Sin embargo, la miopatía y rabdomiólisis se relacionan como reacciones adversas a las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes.  En los ensayos clínicos, la incidencia de CPK > 10 veces al Límite superior Normal fue 0,2% para Ezetimibe vs. 0,1% para el placebo y 0,1% de Ezetimibe coadministrado con una estatina vs 0,4% para las estatinas solas. La edad avanzada (>65), hipotiroidismo, insuficiencia renal y dependiendo de la estatina utilizada, el uso concomitante de otros fármacos, son riesgo para miopatía y rabdomiólisis.  En la experiencia post comercialización con Ezetimibe, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar la Ezetimibe. Sin embargo, la rabdomiólisis se ha informado con la monoterapia con Ezetimibe y con la adición de Ezetimibe a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiolisis, como derivados del ácido fíbrico.  Si se toma de forma concomitante Ezetimibe/Atorvastatina y fenofibrato y ante la presencia de síntomas musculares y nivel de CPK > 10 veces el rango normal esperado, deben suspenderse inmediatamente. 

Enzimas hepáticas: Atorvastatina: Las estatinas, como algunas otras terapias hipolipemiantes, se han asociado con anomalías bioquímicas de la función hepática. Elevaciones persistentes de las transaminasas séricas (>3 veces que ocurren en 2 o más ocasiones) ocurrieron en 0,7% de los pacientes que recibieron Atorvastatina en los ensayos clínicos. La incidencia de estas alteraciones fue de 0,2%; 0,2%; 0,6% y 2,3% para 10; 20; 40 y 80 mg de Atorvastatina respectivamente.

Ezetimibe: Se ha encontrado que la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 veces) de las transaminasas hepáticas es similar entre Ezetimibe (0,5%) y placebo (0,3%). Con la combinación Ezetimibe/Atorvastatina, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 veces el LSN) de las transaminasas hepáticas es del 0,6%. Estas elevaciones de las transaminasas son generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis y regresaron a la línea de base después de la interrupción de la terapia o con el tratamiento continuado.

Ezetimibe/Atorvastatina: Se recomienda que las pruebas de enzimas hepáticas deban realizarse antes de iniciar el tratamiento con Ezetimibe/Atorvastatina y repetirse si hay alteraciones clínicas. Se ha reportado en raras ocasiones, insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo Atorvastatina. Si hay lesión hepática grave con síntomas clínicos, hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Ezetimibe/Atorvastatina, debe interrumpirse de manera inmediata la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no debe reiniciarse Ezetimibe/Atorvastatina.

Función Endocrina: Se han reportado aumentos en los niveles de glucosa en suero en ayunas y de hemoglobina glicosilada (HbA1c), con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Atorvastatina. Las estatinas interfieren con la síntesis de colesterol y teóricamente podrían afectar la producción esteroide adrenal o gonadal aunque los resultados de los estudios de seguimiento no han encontrado alteraciones en la concentración plasmática de cortisol. Ezetimibe no altera la producción suprarrenal de hormonas esteroideas. Los efectos de las estatinas sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Los efectos en el eje pituitario-gonadal en mujeres pre menopáusicas son desconocidos. Se debe tener precaución si Ezetimibe/Atorvastatina se administra concomitantemente con fármacos que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroideas endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Pacientes con ictus reciente: En un análisis post-hoc de la prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL) estudio en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo en 4,731 sujetos sin enfermedad coronaria que tuvieron un accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores se observó una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con placebo (55, 2,3% Atorvastatina vs. 33, 1,4% placebo; HR: CI 1,68, 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 vs. 18 para los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en la Atorvastatina (38; 1,6%) comparado con el  grupo placebo (16; 0,7%). Algunas características basales, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico y accidente cerebrovascular lacunar en el ingreso al estudio, se asociaron con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de Atorvastatina.

Oral.