Enzalutamida MK® Cápsulas

Cada Cápsula Blanda contiene Enzalutamida 40 mg; excipientes c.s.

Enzalutamida, Caja por 120 Cápsulas blandas.

El tratamiento con Enzalutamida debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en cáncer de próstata. La posología recomendada son 160 mg de Enzalutamida al día en una sola dosis (cuatro cápsulas blandas de 40 mg).

Si el paciente olvida tomar Enzalutamida en el tiempo usual, la dosis prescrita debe tomarse lo más pronto posible. Si el paciente olvida una dosis durante todo el día, el tratamiento debe reiniciarse el día siguiente con la dosis usual.

En pacientes con eventos adversos intolerables, toxicidad > tercer grado, la dosis debe suspenderse por una semana hasta la mejoría de los síntomas o reducción a grado 2 de toxicidad y después reiniciar con la misma o una dosis reducida a 120 o 80 mg.

Las cápsulas no deben ser masticadas ni mordidas, ni disueltas en la boca. Deben ingerirse con agua y pueden tomarse con o sin alimentos.

Indicaciones terapéuticas:

Enzalutamida está indicada para: 

-El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata no metastásico de alto riesgo resistente a la castración (CPRC). 

-El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso del tratamiento de deprivación androgénica en quienes la quimioterapia no esté clínicamente indicada aún. 

-El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración cuya enfermedad haya avanzado durante o después de la terapia con docetaxel. 

Reacciones adversas: Los eventos adversos más frecuentes son astenia, fatiga, rubor facial, fracturas e hipertensión. Otros eventos adversos importantes son caídas, trastorno cognitivo y neutropenia. Convulsiones ocurren en 0,4% de los pacientes tratados. Raros casos de síndrome de encefalopatía reversible posterior se han reportado en pacientes.

Enzalutamida tiene moderada influencia en la capacidad para manejar automóviles o maquinaria pesada ya que eventos siquiátricos y convulsiones se han reportado durante su consumo. Se debe advertir de esto a los pacientes. 

Reacciones adversas observadas durante estudio clínico se listan en tabla por frecuencia, definidas como: Muy común (>1/10); comunes (>1/100 a <1/10); infrecuente (>1/1000 a <1/100); rara (>1/10,000 a <1/1,000); desconocida (no puede estimarse la frecuencia). 

Tabla 4. Eventos adversos identificados en estudios clínicos controlados y poscomercialización

Convulsión

En estudio controlado, 13 pacientes (0,4%) experimentaron una convulsión de 3179 pacientes tratados con una dosis al día de 160 mg de Enzalutamida, mientras un paciente (0,1%) en el grupo placebo y un paciente en grupo bicalutamida experimentaron un episodio convulsivo. La dosis parece ser un predictor del riesgo de convulsión como reflejan datos preclínicos y datos con escalonamiento de dosis El mecanismo por el cual Enzalutamida puede reducir el umbral convulsivo es desconocido, pero esta relacionado con datos en estudio in vitro que indican que Enzalutamida y su metabolito activo se unen a canal de cloro de GABA e inhibe su actividad. 

Enfermedad isquémica miocárdica

En estudios clínicos randomizados, la enfermedad isquémica ocurrió en 2,5% de pacientes tratados con Enzalutamida más ADT comparado con 1,3% de pacientes tratados con placebo más ADT.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Potenciales interacciones con otros medicamentos se describen a continuación:

Inhibidores de CYP2C8

El citocromo CYP2C8 tiene un papel importante en la eliminación de Enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración de gemfibrozil, un inhibidor potente del CYP2C8 (600 mg dos veces al día) a sujetos masculinos sanos aumentó la AUC de Enzalutamida un 326% mientras que la Cmáx disminuyó un 18%. Deben evitarse inhibidores potentes de CYP2C8. Si el paciente debe ser tratado concomitantemente con inhibidor de CYP2C8 se debe reducir la dosis de Enzalutamida a 80 mg. 

Inhibidores de CYP3A4

El citocromo CYP3A4 tiene un papel menor en el metabolismo de Enzalutamida. Después de la administración oral de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 (200 mg/día), a sujetos masculinos sanos, el AUC de Enzalutamida aumentó un 41% mientras que la Cmáx no tuvo cambios. No son necesarios ajustes de dosis cuando se coadministra Enzalutamida con inhibidores de CYP3A4. 

Inductores de CYP2C8 y CYP3A4  

Después del suministro oral de rifampicina (600 mg/día) un moderado inductor de CYP2C8 y potente inductor de CYP3A4 a sujetos masculinos sanos, el AUC de Enzalutamida más el metabolito activo se redujo un 37% mientras que Cmáx se mantuvo sin cambios. No se requiere ajuste de dosis cuando Enzalutamida se coadministra con inductores de CYP2C8 y CYP3A4. 

Inducción enzimas

Enzalutamida es un potente inductor enzimático y aumenta la síntesis de varias enzimas y transportadores. Por este motivo, posibles interacciones con varios productos medicinales son esperadas. Las enzimas que pueden inducirse son CYP3A4 en hígado e intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y uridin difosfato glucoronil transferasa (UGT). La glicoproteína P (gp-P) puede ser inducida, y probablemente otros transportadores también como proteina 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCPR) y polipéptido 1B1 transportador de aniones orgánico (OATP1B1).

Interacciones con ciertos fármacos que son eliminados a través del metabolismo o trasporte activo son esperados. Si su efecto terapéutico es muy importante para el paciente, y el ajuste de dosis no es fácil de realizar basado en la monitorización de la eficacia o las concentraciones plasmáticas, estos medicamentos deben evitarse o usarse con precaución. El riesgo de lesión hepática después de la administración de acetaminofén se cree es mayor en pacientes que usan concomitantemente inductores enzimáticos. 

Grupos de productos medicinales que pueden afectarse incluyen, pero no se limitan a: Fentanil, tramadol, claritromicina, doxiciclina, cabazitaxel, carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidona, ácido valproico, haloperidol, acenocumarol, warfarina, clopidogrel, bisoprolol, propranolol, diltiazem, nifedipino, verapamilo, digoxina, dexametasona, prednisolona, ritonavir, indinavir, diazepam, midazolam, zolpidem, tacrolimus, omeprazol, atorvastatina, simvastatina, levotiroxina. 

La inducción completa de Enzalutamida puede no ocurrir hasta aproximadamente un mes después de comenzar el tratamiento cuando se alcanzan las concentraciones en estado de equilibrio de Enzalutamida. Pacientes que estén en tratamiento de moléculas sustrato de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A deben evaluarse por posibles pérdidas del efecto farmacológico (o aumento de efectos en casos donde los metabolitos activos son formados) en el primer mes de tratamiento con Enzalutamida. Por su vida media, los efectos de Enzalutamida pueden perdurar más de un mes después de su suspensión. 

Enzalutamida no causa cambios clínicamente relevantes en la AUC y Cmáx de cafeína (sustrato CYP1A2) o pioglitazona (CYP2C8). No se requieren ajuste de dosis. 

No se ha evaluado in vivo el efecto en el transportador glicoproteína P (gp-P) aunque in vitro se ha demostrado que Enzalutamida puede inhibir a esta bomba de eflujo. También se ha demostrado que Enzalutamida puede inducir la gp-P por la activación del receptor nuclear pregnano (PXR). Fármacos con estrecho margen terapéutico que sean sustrato de gp-P (ej: colchicina, dabigatrán, digoxina) deben usarse con precaución al usar concomitantemente con Enzalutamida y pueden requerir ajuste de dosis para mantener las concentraciones plasmáticas óptimas. 

Se desconoce el efecto neto de Enzalutamida en la inducción de trasportadores de aniones orgánicos. Como la deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, el uso concomitante de Enzalutamida con medicamentos que prolongan este intervalo QT o que pueden provocar Torsaide de pointes como antiarrítmicos clase IA (quinidina) o clase III (amiodarona), metadona, moxifloxacin, antisicóticos, deben ser cuidadosamente vigilados.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Enzalutamida no tiene indicación para uso en mujeres. Contraindicado su uso en embarazo. Puede causar lesiones fetales. No hay información disponible acerca de su paso a la leche materna o sus efectos en la lactancia.

CONSERVAR A TEMPERATURA NO MAYOR A 30 ºC EN SU ENVASE Y EMPAQUE ORIGINAL. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. VENTA BAJO RECETA MÉDICA. PRODUCTO DE USO DELICADO, ADMINÍSTRESE POR PRESCRIPCIÓN Y BAJO VIGILANCIA MÉDICA.

No hay antídoto para Enzalutamida. En el evento de una sobredosis, el tratamiento con Enzalutamida debe detenerse y medidas de soporte general iniciadas con la consideración de su vida media cercana a los 6 días. Pacientes pueden estar en riesgo aumentado de convulsiones después de una sobredosis.

Contraindicaciones: Enzalutamida está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes y en mujeres que están o puedan quedar embarazadas. Este medicamento está contraindicado en personas menores de 18 años.

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Riesgo de convulsiones: Se debe tener precaución al administrar Enzalutamida a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes incluyendo, pero no limitado a, lesión cerebral subyacente, accidente cerebrovascular, tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales o alcoholismo. Además, el riesgo de convulsiones puede ser mayor en los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que reducen el umbral convulsivo.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Rara vez se han reportado casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes tratados con Enzalutamida. El SEPR es un trastorno neurológico reversible y raro que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsiones, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere una confirmación mediante estudios por imágenes cerebrales, preferiblemente por resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de Enzalutamida en pacientes que presenten SEPR.

Administración concomitante con cumarinas: Se debe evitar la administración concomitante con warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico. En caso de que Enzalutamida se administre de manera concomitante con un anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como warfarina o acenocumarol), se deben realizar monitoreos adicionales del índice internacional normalizado (IIN).

Insuficiencia renal: Se exige precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que Enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática: Puesto que no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática severa y la Enzalutamida se elimina principalmente a través del hígado, no se recomienda administrar Enzalutamida a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos y máquinas: Debido al riesgo de convulsiones asociado al uso de Enzalutamida, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de manejar vehículos o usar cualquier herramienta o máquina en que la pérdida repentina del conocimiento pudiera causar un daño grave a ellos mismos o a los demás.

Excipientes: Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con problemashereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Absorción: Después de su administración oral, las concentraciones plasmáticas pico se obtienen alrededor de una hora después. Las comidas con alto contenido graso no afectan sustancialmente su biodisponibilidad. Las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas con el uso diario son bajas. Su concentración máxima se alcanza una o dos horas después de su administración. No se considera sustrato de transportadores de eflujo como glicoproteína P.

Distribución: Tiene alta unión a proteínas plasmáticas de 98%. También su metabolito activo N-desmetilenzalutamida tiene una unión del 95%. Su volumen aparente de distribución es de 110L lo que indica una distribución extravascular extensa. 

Metabolismo: se metaboliza en el hígado por el CYP2C8 y CYP3A4. Tiene un metabolito activo, el N-desmetilenzalutamida y un derivado carboxílico inactivo. La formación del metabolito activo es principalmente mediada por el CYP2C8. 

Excreción: Excretado en orina (71%) y heces (14%). Tiene una vida media de 5,8 días en pacientes y para su metabolito activo N-desmetilenzalutamida es de 7 a 9 días. El estado de equilibrio se logra aproximadamente a los 28 días.

El cáncer de próstata es conocido por ser sensible a los andrógenos y responde a la inhibición de la señalización del receptor androgénico. A pesar de los niveles bajos e indetectables en suero en pacientes con castración de andrógenos, la señalización del receptor continua y promueve la progresión de la enfermedad. La estimulación del crecimiento tumoral por la vía del receptor andrógeno requiere la localización nuclear y su unión a regiones específicas del ADN. Enzalutamida es un potente inhibidor del receptor de señalización andrógeno. Inhibe competitivamente la unión del andrógeno a su receptor y consecuentemente inhibe la translocación nuclear del receptor activado e inhibe la asociación del receptor de andrógeno con el ADN, aun en presencia de una sobreexpresión del receptor y también en las células cancerosas de la próstata resistente a los antiandrógenos. El tratamiento con Enzalutamida reduce el crecimiento de las células de cáncer de próstata y puede inducir la muerte celular y regresión del tumor.

Efectos farmacodinámicos: En estudio clínico fase III (AFFIRM) de los pacientes sin respuesta a quimioterapia previa con docetaxel, el 54% pacientes tratados con Enzalutamida versus 1,5% de quienes recibieron placebo tuvieron al menos 50% de reducción en los niveles basales de PSA. 

En otro estudio clínico fase 3 (PREVAIL) en pacientes que no habían recibido quimioterapia, aquellos que recibieron Enzalutamida demostraron una mayor reducción de linea de base de PSA total (>50%) comparado con los pacientes que recibieron placebo, 78,0% versus 3,5% (diferencia 74,5% p<0,0001).

En otro estudio clínico fase 2 (TERRAIN) en pacientes nuevos en quimioterapia, aquellos que recibieron Enzalutamida demostraron una significativa reducción de PSA total (>50% desde la linea de base) comparado con los pacientes que recibieron bicalutamida, 82,1% versus 20,9% (diferencia 61,2% p<0,0001).

En un estudio de un brazo (9785-CL-0410) de pacientes previamente tratados por al menos 24 semanas de abiraterona (más prednisona), 22,4% tuvo ≥ 50% de reducción de los niveles basales de PSA. 

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia de Enzalutamida fue establecida en tres estudios aleatorizados, controlados, multicéntricos fase 3 conocidos con las siglas PROPSER, AFFIRM, y PREVAIL de pacientes con cáncer de próstata progresivo que habían fallado a terapia de deprivación de andrógenos (agonista de LHRH o después de orquiectomia bilateral). El estudio PREVAIL enroló pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que no habían recibido quimioterapia previa mientras que el estudio AFFIRM estudió pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que habían recibido previamente docetaxel; el estudio PROSPER enroló pacientes con carcinoma de próstata resistente a la castración no metastásico. Todos los pacientes continuaron con tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o tenían orquiectomía bilateral previa. En el brazo de tratamiento activo, Enzalutamida fue administrado oralmente a una dosis de 160 mg/día. En los tres estudios clínicos, los pacientes recibieron placebo en el brazo control y pacientes se les permitió, aunque no fue requerido, tomar prednisona (dosis máxima al día de 10 mg o su equivalente). 

Cambios en la concentración sérica de PSA independientemente no predice siempre un beneficio clínico. Por lo tanto, en los tres estudios se recomendó que los pacientes se mantuvieran en sus tratamientos de estudio hasta que los criterios de interrupción se cumplieron como se especifica a continuación para cada estudio.

Estudio PROSPER: Pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásico

El estudio PROSPER enroló 1401 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, asintomáticos quienes continuaron con terapia de deprivación androgénica (LHRH u orquiectomía bilateral). Los pacientes debían tener un tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses, PSA ≥ 2 ng/mL y confirmación de enfermedad no metastásica mediante revisión central independiente ciega (BICR). 

Pacientes con historia de falla cardiaca leve o moderada (NYHA clase I o II), y pacientes que consumieran productos medicinales asociados con reducción del umbral convulsivo fueron permitidos. Pacientes excluidos fueron aquellos con historia previa de convulsiones, condiciones que predisponen a convulsiones o ciertos tratamientos previos para cáncer de próstata (quimioterapia, ketoconazol, abiraterona acetato, aminoglutimida y/o Enzalutamida). Los pacientes se randomizaron 2:1 a recibir ya sea Enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N=933) o placebo (N=468). Los pacientes se estratificaron según el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA), (PSADT) (<6 meses o ≥ 6 meses) y el uso de agentes dirigidos al hueso (sí o no). 

Las características demográficas y basales fueron bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. La edad media de aleatorización fue 74 años en el brazo Enzalutamida y 73 años en el grupo placebo. La mayoría de pacientes (71%) en el estudio fueron caucásicos; 16% asiáticos y 2% afroamericanos. El 81% de los pacientes tuvo una puntuación de estado funcional (ECOG performance) de 0 y el 19% restante de los pacientes tenía un resultado de prueba ECOG de 1. 

La supervivencia libre de metástasis (MFS) fue el criterio de valoración principal definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiográfica o muerte dentro de los 112 días posteriores a la interrupción del tratamiento sin evidencia de la progresión radiográfica, lo que ocurriera primero. Criterios de valoración secundarios clave evaluados en el estudio fueron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el primer uso de una nueva terapia antineoplásica (TTA) y la supervivencia general (SO). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron el tiempo hasta el primer uso de quimioterapia citotóxica y supervivencia sin quimioterapia. 

La enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del 71% en el riesgo relativo de progresión o muerte en comparación con placebo [HR = 0,29 (IC del 95%: 0,24; 0,35), p <0,0001]. Mediana de supervivencia libre de metastásis (MFS) fue de 36,6 meses (IC del 95%: 33,1; NR) en el brazo de Enzalutamida versus 14,7 meses (IC del 95%: 14,2; 15,0) en el brazo de placebo. También se observaron resultados consistentes de MFS en todos los subgrupos de pacientes preespecificados incluyendo PSADT (<6 meses o ≥ 6 meses), región demográfica (Norteamérica, Europa, resto del mundo), edad (<75 o ≥ 75), uso previo de un agente dirigido al hueso (sí o no).

Tabla 1: Resumen de los resultados de eficacia en el estudio PROSPER (análisis por intención de tratar)

NR: No alcanzado. 1: Basado en estimados Kaplan-Meier. 2: La razón de riesgo se basa en un modelo de regresión de Cox (con el tratamiento como la única covariable) estratificado por el tiempo de duplicación del PSA y uso previo o simultáneo de un agente de dirección ósea. La razón de riesgo es relativo al placebo con <1 a favor de Enzalutamida. 3: El valor de p se basa en una prueba de rango logarítmico estratificado por el tiempo de duplicación del PSA (<6 meses, ≥ 6 meses) y antes o uso concurrente de un agente de dirección ósea (sí, no).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de metastásis en el estudio PROSPER (análisis de intención a tratar). 

La supervivencia global se evaluó en dos análisis intermedios preespecificados hasta la fecha; el primero en el momento final de la supervivencia libre de metastásis (MFS) (N=165) [HR=0,80 (IC del 95%: 0,58; 1,09), p = 0,1519] y el segundo análisis interino (N=288) [HR=0,83 (IC del 95%: 0,65; 1,06), p=0,1344]. Tampoco se alcanzó la mediana grupo de tratamiento y ninguno de los análisis mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el tratamiento brazos.

La enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del 93% en el riesgo relativo de progresión de PSA en comparación con placebo [HR=0,07 (IC del 95%: 0,05; 0,08), p<0,0001]. El promedio de tiempo hasta la progresión de PSA fue de 37,2 meses (IC del 95%: 33,1; NR) en el brazo de Enzalutamida versus 3,9 meses (95% CI: 3,8; 4,0) en el brazo de placebo.

Enzalutamida demostró un retraso estadísticamente significativo en el tiempo hasta el primer uso de una nueva terapia antineoplásica en comparación con placebo [HR = 0,21 (IC del 95%: 0,17; 0,26), p <0,0001]. El tiempo promedio transcurrido hasta el primer uso de una nueva terapia antineoplásica fue de 39,6 meses (IC del 95%: 37,7; NR) en el brazo de enzalutamida versus 17,7 meses (IC del 95%: 16,2; 19,7) en el brazo de placebo.

Figura 2. Curva Kaplan-Meier de tiempo para primer uso de nueva terapia antineoplásica en el estudio PROSPER (análisis de intención a tratar). 

Estudio STRIVE: pacientes sin quimioterapia previa con un cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) metastásico/no metastásico

El estudio STRIVE reclutó a 396 pacientes con CRPC no metastásicos o metastásicos que tenían progresión de la enfermedad radiográfica a pesar de la terapia primaria de privación de andrógenos y que fueron aleatorizados a recibir Enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N=198) o bicalutamida a una dosis de 50 mg una vez al día (N=198). La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el criterio de valoración principal definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la evidencia objetiva más temprana de progresión radiográfica, progresión del PSA o muerte en el estudio. La mediana de SLP fue de 19,4 meses (IC del 95%: 16,5; no alcanzado) en el grupo de Enzalutamida versus 5,7 meses (IC del 95%: 5,6; 8,1) en el grupo de bicalutamida [HR=0,24 (IC del 95%: 0,18; 0,32), p<0,0001]. Se observó un beneficio constante de Enzalutamida sobre bicalutamida en la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) en todos los pacientes preespecificados por subgrupos. Para el subgrupo no metastásico (N=139) un total de 19 de 70 (27,1%) pacientes tratados con Enzalutamida y 49 de 69 (71,0%) pacientes tratados con bicalutamida tuvieron episodios de SLP (68 eventos en total). El cociente de riesgos instantáneos fue de 0,24 (IC del 95%: 0,14; 0,42) y la mediana del tiempo hasta un evento de SLP no se alcanzó en el grupo de Enzalutamida versus 8,6 meses en el grupo de bicalutamida.

Figura 3: Curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) en el estudio STRIVE (análisis de intención a tratar). 

Estudio TERRAIN (9785-CL-0222), pacientes sin quimioterapia previa con cáncer de próstata resistente a castración con metástasis (CRPC)

El estudio TERRAIN reclutó a 375 pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia y antiandrógeno con CRPC y metastásis que fueron aleatorizados para recibir Enzalutamida en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 184) o bicalutamida a una dosis de 50 mg una vez al día (N = 191). La mediana de supervencia libre de progresión (SLP) fue de 15,7 meses para los pacientes en Enzalutamida versus 5,8 meses para los pacientes tratados con bicalutamida [HR = 0,44 (IC del 95%: 0,34; 0,57), p<0,0001]. La supervivencia libre de progresión se definió como evidencia objetiva de enfermedad radiográfica progresión por revisión central independiente, eventos relacionados con el esqueleto, inicio de nuevos antineoplásicos terapia o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Se observó un beneficio constante de SLP en todos los subgrupos de pacientes preespecificados.

Estudio PREVAIL, (MDV3100-03): pacientes sin quimioterapia previa con cáncer de próstata resistente a castración y metastásico (CRPC).

Se aleatorizó un total de 1717 pacientes asintomáticos o con síntomas leves que no habían recibido quimioterapia previa, 1:1 para recibir Enzalutamida por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 872) o placebo por vía oral una vez al día (N = 845). Pacientes con enfermedad visceral, pacientes con antecedentes de falla cardíaca leve a moderada (Clase I o II de la NYHA), y los pacientes que consumían medicamentos asociados con la reducción del umbral convulsivo fueron incluidos. Pacientes con antecedentes de convulsiones o una afección que podría predisponen a las convulsiones y pacientes con dolor moderado o intenso por cáncer de próstata fueron excluídos. El tratamiento del estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad (evidencia de progresión radiográfica, un evento óseo relacionado o progresión clínica) y el inicio de una quimioterapia citotóxica o un agente en investigación, o hasta, una toxicidad inaceptable.

Los datos demográficos de los pacientes y las características basales de la enfermedad se balancearon entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años (rango 42-93) y la distribución racial fue 77% caucásicos, 10% asiáticos, 2% afroamericanos y 11% de otras razas desconocidas. El sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes tenían una puntuación de su estado funcional ECOG de 0 y el 32% de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1. La evaluación inicial del dolor fue de 0 a 1 (asintomático) en el 67% de los pacientes y de 2 a 3 (levemente sintomático) en el 32% de los pacientes, según se definió en el formulario breve del Inventario Breve del Dolor (el peor dolor en una escala de 0 a 10). Aproximadamente el 45% de los pacientes tenían una enfermedad medible de los tejidos blandos en el estudio de entrada, y el 12% de los pacientes tenían metástasis viscerales (pulmón y / o hígado).

Los criterios de valoración coprincipales de eficacia fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS en inglés). Además de los criterios de valoración coprimarios, también se evaluó el beneficio utilizando el tiempo transcurrido hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, mejor respuesta general de los tejidos blandos, tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto, PSA respuesta (disminución ≥ 50% desde el valor inicial), tiempo hasta la progresión del PSA y tiempo hasta la degradación en la puntuación total de la evaluación funcional de la terapia del cáncer de próstata (FACT-P).

La progresión radiográfica se evaluó con el uso de estudios de imágenes secuenciales según lo definido por los Criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2) (para lesiones óseas) y/o Respuesta a los Criterios de evaluación en tumores sólidos (RECIST v 1.1) para lesiones de tejidos blandos. Los análisis de rPFS utilizaron una evaluación radiográfica revisada centralmente de la progresión. 

En el análisis interino preespecificado para la supervivencia general cuando se observaron 540 muertes, el tratamiento con Enzalutamida demostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia global en comparación con el tratamiento con placebo con una reducción del riesgo de muerte del 29,4% [HR = 0,706 (IC del 95%: 0,60; 0,84), p <0,0001]. Se realizó un análisis de supervivencia actualizado cuando se observaron 784 muertes. Resultados de este análisis fueron consistentes con los del análisis interino (Tabla 2, Figura 4). En el análisis actualizado el 52% de los pacientes tratados con Enzalutamida y el 81% de los tratados con placebo habían recibido terapias posteriores para CRPC metastásico que pueden prolongar la supervivencia global.

Tabla 2. Supervivencia general de pacientes tratados con Enzalutamida o Placebo en el estudio PREVAIL (análisis de intención a tratar)

NR = No alcanzado. 1. El valor p se deriva de una prueba de rango logarítmico no estratificado. 2. El índice de riesgo se deriva de un modelo de riesgo proporcional no estratificado. El cociente de riesgos instantáneos <1 favorece a la Enzalutamida.

Figura 4. Curva Kaplan-Meier de supervivencia general basado en el análisis de supervivencia actualizado en el estudio PREVAIL (análisis de intención a tratar). 

En el análisis supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) preespecificado, se demostró una mejora estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con una reducción del 81,4% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte [HR = 0,19 (IC 95%: 0,15; 0,23), p<0,0001]. Ciento dieciocho (14%) pacientes tratados con Enzalutamida y 321 (40%) de los pacientes tratados con placebo tuvieron un evento. No se alcanzó la mediana de la SLPr (IC del 95%: 13,8; no alcanzado) en el grupo tratado con Enzalutamida y fue de 3,9 meses (IC del 95%: 3,7; 5,4) en el grupo tratado con placebo (Figura 5). Se observó un beneficio constante de la SLPr en todos los subgrupos preespecificados (edad, rendimiento ECOG basal, PSA y LDH basales, puntuación de Gleason en el momento del diagnóstico y enfermedad visceral en el cribado). Un análisis de seguimiento preespecificado de SPLr basado en la evaluación del investigador de la progresión radiográfica demostró una mejoría estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con una reducción del 69,3% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte [HR = 0,31 (IC del 95%: 0,27; 0,35), p<0,0001]. La mediana de la SLPr fue de 19,7 meses en el grupo de Enzalutamida y 5,4 meses en el grupo placebo.

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) en el estudio PREVAIL (análisis de intención a tratar). En el tiempo de análisis primario había 1633 pacientes aleatorizados. 

Además de los criterios de valoración coprimarios de eficacia, también se observaron mejorías estadísticamente significativas demostradas en los siguientes criterios de valoración definidos prospectivamente: La mediana de tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica fue de 28,0 meses para los pacientes que recibieron Enzalutamida y 10,8 meses para los pacientes que recibieron placebo [HR = 0,35 (IC del 95% 0,30; 0,40), p<0,0001]. La proporción de pacientes tratados con Enzalutamida con enfermedad mensurable al inicio del estudio que tenían una respuesta objetiva de los tejidos blandos fue 58,8% (IC95%: 53,8; 63,7) en comparación con 5,0% (IC95%: 3,0; 7,7) de los pacientes que recibieron placebo. La diferencia absoluta en la respuesta objetiva de los tejidos blandos entre los brazos de Enzalutamida y placebo fue [53,9% (IC95%: 48,5; 59,1), p<0,0001]. Respuestas completas se notificaron en el 19,7% de los pacientes tratados con Enzalutamida en comparación con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo y se notificaron respuestas parciales en el 39,1% de los pacientes tratados con Enzalutamida versus el 3,9% de los pacientes tratados con placebo.

La Enzalutamida redujo significativamente el riesgo del primer evento relacionado con el esqueleto en un 28% [HR = 0,718 (IC95%: 0,61; 0,84), p<0,0001]. Un evento relacionado con el esqueleto se definió como radioterapia o cirugía de hueso por cáncer de próstata, fractura patológica, compresión de la médula espinal o cambio de terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 587 eventos relacionados con el esqueleto, de los cuales 389 eventos (66,3%) fueron radiación al hueso, 79 eventos (13,5%) fueron compresión de la médula espinal, 70 eventos (11,9%) fueron fracturas óseas patológicas, 45 eventos (7,6%) fueron cambios en la terapia antineoplásica para tratar dolor óseo y 22 eventos (3,7%) fueron cirugías óseas. 

Los pacientes que recibieron Enzalutamida demostraron una tasa de respuesta de PSA total significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50% desde el inicio), en comparación con los pacientes que recibieron placebo, 78,0% frente a 3,5% (diferencia = 74,5%, p<0,0001). 

La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios de progresión y de valoración de la enfermedad en CPRC (PCWG2) fue de 11,2 meses para los pacientes tratados con Enzalutamida y 2,8 meses para los pacientes que recibieron placebo [HR = 0,17 (IC95%: 0,15; 0,20), p<0,0001].

El tratamiento con Enzalutamida redujo el riesgo de degradación de FACT-P en un 37,5% en comparación con placebo (p<0,0001). El tiempo medio de degradación en FACT-P fue de 11,3 meses en el Grupo de Enzalutamida y 5,6 meses en el grupo de placebo.

Estudio AFFIRM: pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que previamente habían recibido quimioterapia. 

La eficacia y seguridad de Enzalutamida en pacientes con CRPC metastásico que habían recibido docetaxel y estaban usando un análogo de LHRH o se habían sometido a una orquiectomía fueron evaluados en forma aleatoria en un ensayo clínico de fase 3 multicéntrico, controlado con placebo. Un total de 1199 pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir Enzalutamida por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 800) o placebo una vez al día (N = 399). A los pacientes se les permitió tomar prednisona, pero no se les exigió (la dosis diaria máxima permitida fue de 10 mg de prednisona o equivalente). Los pacientes aleatorizados a cualquiera de los brazos debían continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (definida como progresión radiográfica confirmada o la aparición de un evento relacionado con el esqueleto) e inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico sistémico, toxicidad inaceptable, o retiro.

Los datos demográficos de los pacientes y las características iniciales de la enfermedad se equilibraron entre los brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 69 años (rango 41 - 92) y la distribución racial fue de 93% Caucásicos, 4% afroamericanos, 1% asiáticos y 2% otros. La puntuación de rendimiento ECOG fue de 0 a 1 en el 91,5% de pacientes y 2 en el 8,5% de los pacientes; El 28% tenía una puntuación media del Inventario Breve de Dolor ≥ 4 (media del peor dolor informado por el paciente durante las 24 horas previas calculado para siete días antes de asignación al azar). La mayoría (91%) de los pacientes tenían metástasis en los huesos y el 23% a vísceras, pulmón y/o compromiso hepático. Al ingresar al estudio, el 41% de los pacientes aleatorizados solo presentaban progresión del PSA, mientras que el 59% de los pacientes tenían progresión radiográfica. El cincuenta y uno por ciento (51%) de los pacientes tomaban bisfosfonatos en la linea de base.

El estudio AFFIRM excluyó a pacientes con condiciones médicas que podrían predisponerlos a convulsiones y medicamentos conocidos por disminuir el umbral convulsivo, así como clínicamente enfermedad cardiovascular significativa como hipertensión no controlada, historia reciente de infarto de miocardio o angina inestable, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (a menos que la fracción  eyección fuera ≥ 45%), arritmias ventriculares clínicamente significativas o bloqueo AV (sin marcapasos).

El análisis interino preespecificado del protocolo después de 520 muertes mostró una superioridad en la supervivencia global en pacientes tratados con Enzalutamida en comparación con placebo (Tabla 3 y Figuras 6 y 7).

Tabla 3. Supervivencia general de pacientes tratados con Enzalutamida o placebo en el estudio AFFIRM (análisis de intención a tratar). 

NR: No alcanzado. 1. Hazard ratio. El índice de riesgo se deriva de un modelo de riesgo proporcional estratificado. El cociente de riesgos instantáneos <1 favorece a la Enzalutamida. 2. El valor p se deriva de una prueba de rango logarítmico estratificada por la puntuación del estado de desempeño ECOG (0-1 frente a 2) y la puntuación media de dolor (<4 frente a ≥ 4).

Figura 6. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia general del estudio AFFIRM (análisis de intención a tratar). 

Además a la mejoría observada en la supervivencia general, los criterios de valoración secundarios clave (progresión de PSA, supervivencia libre de progresión radiográfica y tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto) favorecen a Enzalutamida y fueron estadísticamente significativos después de ajustar para múltiples pruebas.

La Supervivencia libre de progresión radiográfica según la evaluación del investigador mediante RECIST v 1.1 para tejido blando y la aparición de 2 o más lesiones óseas en la gamagrafía ósea fue de 8,3 meses para los pacientes tratados con Enzalutamida y 2,9 meses para los pacientes que recibieron placebo [HR = 0,40 (IC95%: 0,35; 0,47), p<0,0001]. El análisis involucró 216 muertes sin progresión documentada y 645 eventos de progresión documentada, de los cuales 303 (47%) se debieron a progresión de tejidos blandos, 268 (42%) se debieron a progresión de la lesión ósea y 74 (11%) se debieron tanto a lesiones de tejidos blandos como de huesos.

El descenso confirmado del PSA del 50% o del 90% fue del 54,0% y el 24,8%, respectivamente, para los pacientes tratados con Enzalutamida y 1,5% y 0,9%, respectivamente, para los pacientes que recibieron placebo (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses para los pacientes tratados con Enzalutamida y de 3,0 meses.

para los pacientes que recibieron placebo [HR = 0,25 (IC95%: 0,20; 0,30), p<0,0001].

La mediana de tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto fue de 16,7 meses para los pacientes tratados con Enzalutamida y 13,3 meses para los pacientes que recibieron placebo [HR = 0,69 (IC95%: 0,57; 0,84), p<0,0001]. El evento relacionado con el esqueleto se definió como radioterapia o cirugía ósea, fractura patológica, compresión de la médula espinal o cambio de terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis involucró 448 eventos relacionados con el esqueleto, de los cuales 277 eventos (62%) fueron radiación al hueso, 95 eventos (21%) fueron compresión de la médula espinal, 47 eventos (10%) fueron fracturas óseas patológicas, 36 eventos (8%) fueron cambios en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo, y 7 eventos (2%) fueron cirugía ósea.

Estudio 9785-CL-0410: Enzalutamida posterior a abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)

El estudio fue un estudio de un solo brazo en 214 pacientes con CRPC metastásico progresivo que recibieron Enzalutamida (160 mg una vez al día) después de al menos 24 semanas de tratamiento con acetato de abiraterona más prednisona. La mediana de la SLPr (supervivencia libre de progresión radiológica, criterio de valoración principal del estudio) fue

8,1 meses (IC95%: 6,1; 8,3). No se alcanzó la mediana de supervivencia general (SG). Respuesta de PSA (definida como ≥ 50% disminución desde el valor inicial) fue del 22,4% (IC95%: 17,0; 28,6). Para los 69 pacientes que recibieron previamente quimioterapia, la mediana de la SLPr fue de 7,9 meses (IC95%: 5,5; 10,8). La respuesta del PSA fue del 23,2% (IC95%:13,9; 34,9). Para los 145 pacientes que no habían recibido quimioterapia previa, la mediana de la SLPr fue de 8,1 meses (IC95%: 5,7; 8,3). La respuesta del PSA fue del 22,1% (IC95%: 15,6; 29,7). 

Aunque hubo una respuesta limitada en algunos pacientes al tratamiento con Enzalutamida después de abiraterona, actualmente se desconoce el motivo de este hallazgo. El diseño del estudio no pudo identificar los pacientes que probablemente se beneficiarán, ni el orden en el que se deben administrar, óptimamente secuenciado, Enzalutamida y abiraterona.

Adulto mayor

De los 3179 pacientes en los ensayos clínicos controlados que recibieron Enzalutamida, 2518 pacientes (79%) tenían 65 años o más y 1162 pacientes (37%) tenían 75 años o más. No hay diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

No hay estudios de Enzalutamida en esta población.

Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria: Debido al riesgo de convulsiones asociado al uso de Enzalutamida, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de manejar vehículos o usar cualquier herramienta o máquina en que la pérdida repentina del conocimiento pudiera causar un daño grave a ellos mismos o a los demás.

Oral.