Carvedilol MK®

Carvedilol es un bloqueador no selectivo de los recetores β-adrenérgicos (β1 y β2) y mayor especificidad por el bloqueo de los receptores α1. Se encuentra como una mezcla racémica de dos enantiómeros R(+) y S(-) que participan de forma independiente en sus acciones farmacológicas. El Carvedilol es entre 10 a 100 veces más potente como betabloqueador que como alfabloqueador, siendo el enantiómero S(-) el responsable de los efectos betabloqueantes mientras que el antagonismo alfa se debe a ambos enantiómeros (su forma racémica). No tiene actividad simpaticomimética intrínseca (β agonista) y posee un leve efecto como estabilizador de membrana (anestésico local). 

Cada Tableta contiene Carvedilol 6,25 mg; excipientes c.s. Cada Tableta contiene Carvedilol 12,5 mg; excipientes c.s. 

Carvedilol MK 12,5 mg, Caja x 30, Tabletas

Carvedilol MK 25 mg, Caja x 30, Tabletas

Carvedilol MK 6,25 mg, Caja x 30, Tabletas

Antihipertensivo. En el manejo de la falla cardiaca y en la enfermedad coronaria.

Absorción: Carvedilol se absorbe rápida y completamente luego de su administración oral; Los alimentos disminuyen su velocidad de absorción pero no la cantidad total del fármaco que llega a la circulación sistémica. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan en 1 a 2 horas. Después de una dosis oral, la biodisponibilidad global es del 25% al 35% debido a un extenso metabolismo de primer paso hepático. El enantiómero S(-) muestra una biodisponibilidad del 15% versus 35% del enantiómero R(+). Distribución: El 98% circula en el plasma unido a proteínas plasmáticas. La vida media es de 7 a 10 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas y los primeros efectos antihipertensivos se alcanzan 1 a 2 horas y son proporcionales a las dosis. Carvedilol no se acumula después de dosis repetidas. En comparación con el labetalol, Carvedilol muestra una mayor duración de la acción (> 15 horas). Metabolismo: Carvedilol sufre un extenso efecto de primer paso hepático, donde es metabolizado por oxidación del anillo aromático y glucuronación mediante los efectos de la enzima del citocromo P450 CYP2D6, 2C9, y en menor extensión por 3A4, 1A2. El metabolito 4'-hidroxifenilcarvedilol es 13 veces más potente que el Carvedilol como betabloqueador. Eliminación: Aproximadamente el 60% de los metabolitos son excretados en la bilis y eliminados en las heces, mientras que el 20% se excreta en la orina. Sólo el 2% de la dosis administrada se elimina en la orina como Carvedilol sin alterar. La semivida de eliminación oscila entre 7 a 11 horas para el   S(-)-Carvedilol y 5 a 9 horas para el enantiómero R(+). El Carvedilol no es eliminado por hemodiálisis

El esquema posológico se determina de acuerdo a la condición a tratar y la respuesta de cada paciente. Puede tomarse con alimentos para las tabletas de liberación inmediata ya que tiene poco efecto en la biodisponibilidad final. Sin embargo para disminuir el riesgo potencial de hipotensión ortostática se aconseja consumir con alimentos. Se debe seguir el esquema de tratamiento según prescripción médica y no debe suspenderse abruptamente. No consumir simultáneamente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Considerar al menos dos horas entre cada medicación.

Insuficiencia Cardiaca: Antes de iniciar el tratamiento se recomienda garantizar reducción en la retención de líquidos en estos pacientes. La dosis inicial recomendada es de 3,125 mg dos veces al día durante 2 semanas. Si se tolera, los pacientes pueden aumentar la dosis a 6,25; 12,5 y 25 mg dos veces al día, en intervalos sucesivos de al menos 2 semanas.

Los pacientes deben mantenerse con la dosis más bajas si las dosis más altas no son toleradas. Una dosis máxima de 50 mg dos veces al día se ha administrado con seguridad a pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada que pesan más de 85 kg. El inicio de la terapia debe ser seguido estrechamente por el médico tratante dada la posibilidad de hipotensión especialmente durante los primeros 30 días.

Insuficiencia ventricular izquierda después de un infarto de miocardio: El tratamiento se debe iniciar después de que el paciente se encuentra hemodinámicamente estable y la retención de líquidos se ha minimizado. Se recomienda iniciar con dosis de  6,25 mg dos veces al día e incrementar a 12,5 mg dos veces al día después de 3 a 10 días, teniendo en cuenta la tolerabilidad del paciente, hasta llegar a una dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

Los pacientes deben mantenerse con dosis bajas si las dosis más altas no son toleradas. Se puede utilizar una  dosis inicial más baja  (3,125 mg dos veces al día) y una tasa de incremento más lenta si el paciente presenta presión arterial baja, bradicardia o retención de líquidos.

La pauta de dosificación recomendada no tiene por qué ser alterada en los pacientes que recibieron tratamiento con un β-bloqueador IV (intravascular) u oral durante la fase aguda del infarto de miocardio.

Hipertensión: La dosificación debe ser individualizada de acuerdo a la respuesta de cada paciente. Pacientes con disfunción ventricular o falla cardiaca asociada deben seguir el mismo esquema propuesto anteriormente.

Se aconseja iniciar con dosis bajas. Como monoterapia se aconseja iniciar con 6,25 mg dos veces al día. Aumentos de la dosis deben realizarse de acuerdo a las cifras tensionales sistólicas tomadas ojalá una a dos horas después de tomar Carvedilol, con ajustes cada semana a dos semanas. La dosis se puede aumentar a 25 mg dos veces al día si se tolera. La dosis diaria total no debe superar los 50 mg.

Tratamiento prolongado de la cardiopatía isquémica: La dosis recomendada para iniciar la terapia es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. A continuación, se recomienda aumentar la dosis a 25 mg dos veces al día. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse posteriormente a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg administrados dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada: La dosis máxima recomendada para pacientes de edad avanzada es de 50 mg administrados dos veces al día.

Los siguientes eventos adversos se informaron con una frecuencia de > 1%, pero ≤ 3%:

• Generales: Alergia, malestar, hipovolemia, fiebre, edema de la pierna.
• Cardiovascular: Sobrecarga de líquidos, hipotensión postural, angina de pecho agravada, bloqueo AV, palpitaciones, hipertensión.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: hipoestesia, vértigo, parestesia.
• Gastrointestinal: Melena, periodontitis.
• Hígado y vía biliar: Elevación de las enzimas hepáticas (GPT, GOT).
• Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperuricemia, hipoglucemia, hiponatremia, elevación de la fosfatasa alcalina, glucosuria, hipervolemia, diabetes mellitus, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa (GGT), pérdida de peso, hipercalemia y elevación de la creatinina.
• Musculoesqueléticos: Calambres musculares.
• Coagulación y Plaquetas: Disminución de la protrombina, púrpura y trombocitopenia.
• Neurológico: Somnolencia.
• Sistema reproductivo masculino: Disfunción eréctil.
• Órganos de los sentidos: Visión borrosa.
• Sistema urinario: Insuficiencia renal, albuminuria, hematuria.

Inhibidores complejo enzimático citocromo P450 (CYP2D6) y pobres metabolizadores: Interacciones de Carvedilol con potentes inhibidores de la isoenzima CYP2D6 (tales como quinidina, fluoxetina, paroxetina y propafenona) no han sido estudiados, pero se espera que estos medicamentos puedan aumentar los niveles en sangre del enantiómero R(+) de Carvedilol. Un análisis retrospectivo de los efectos secundarios en los ensayos clínicos mostraron que los metabolizadores pobres 2D6 (variantes polimorfas del complejo enzimático citocromo P450) tuvieron una mayor tasa de mareos durante el ajuste de dosis, presumiblemente como consecuencia de los efectos de las concentraciones más altas del bloqueo. 

Agentes hipotensores: Pacientes que toman al mismo tiempo  medicamentos con propiedades βbloqueadoras y medicamentos que puede agotar las catecolaminas (por ejemplo, inhibidores de la monoaminooxidasa y reserpina) deben ser observados de cerca para detectar signos de hipotensión y/o bradicardia severa. Cuando se  utilice de manera concomitante β-bloqueadores y clonidina, y se presente algún evento adverso, debe suspender primero el β-bloqueador antes que la clonidina; la terapia con clonidina puede suspenderse varios días más tarde y  disminuir gradualmente la dosis.

Ciclosporina: Las concentraciones de ciclosporina mínimas medias aumentan después de iniciar el tratamiento con Carvedilol. La dosis de ciclosporina tiene que reducirse con el fin de mantener las concentraciones de ciclosporina dentro del rango terapéutico. Debido a la gran variabilidad individual en el ajuste de la dosis requerida, se recomienda que las concentraciones de ciclosporina sean monitorizadas estrechamente después de la iniciación de la terapia con Carvedilol.

Glucósidos digitálicos: Glucósidos digitálicos y β-bloqueadores disminuyen la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular.  El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. Las concentraciones de digoxina se incrementan en un 15% cuando la digoxina y Carvedilol se administran de forma concomitante. Por lo tanto, se recomienda vigilar estrictamente la concentración de digoxina para ajustar o suspender.

Inductores/inhibidores del metabolismo hepático: Inductores enzimáticos como la Rifampicina, reducen las concentraciones plasmáticas de Carvedilol en un 70%. La Cimetidina la aumenta en un 30%.

Bloqueadores de los canales de calcio: Se ha observado trastornos de la conducción (raramente con compromiso hemodinámico) cuando se administran  β-bloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio del tipo verapamilo o diltiazem; se recomienda que los pacientes sean  monitoreados con ECG y medición de  la presión arterial.

Insulina o hipoglucemiantes orales: Los β-bloqueadores pueden mejorar el efecto de la insulina en el control de la glucemia y la reducción de los hipoglucemiantes orales. Por lo tanto, en pacientes que se administran insulina o hipoglucemiantes orales, se recomienda un control regular de la glicemia. El uso de betabloqueadores puede disminuir la respuesta simpática inicial durante la hipoglucemia.

Categoría C: Estudios en reproducción animal han mostrado un efecto adverso sobre el feto o no se ha podido demostrar su inocuidad. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los fármacos incluidos en esta categoría sólo deben utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. 

Estudios realizados con Carvedilol en ratas y conejas preñadas, a dosis de 300 mg/kg/día (50 veces la dosis máxima recomendada en humanos) reveló aumento de la pérdida de embriones posimplantación en ratas y en conejos en dosis de 393 a 75 mg/kg/día (25 veces la dosis máxima recomendada en humanos). En las ratas, también hubo una disminución peso del cuerpo del feto a la dosis tóxicas para la madre de 300 mg/kg/día (50 veces la recomendada en humanos). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

De ser necesaria su utilización durante el embarazo, sólo se administrará si el beneficio para la gestante justifica el riesgo potencial  para el feto.

Lactancia: No se sabe si este fármaco se secreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que el Carvedilol y/o sus metabolitos (así como otros β-bloqueadores) atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la leche materna. Hubo un aumento de la mortalidad en la primera semana posparto en los recién nacidos de ratas tratadas con 60 mg/kg/día (10 veces la dosis máxima recomendada en humanos) durante el último trimestre hasta el día 22 de la lactancia. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves (bradicardia especialmente) de los  β-bloqueadores en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre  interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de la medicamento para la madre.

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica. 

La sobredosis puede causar hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico y paro cardíaco. También se pueden presentar problemas respiratorios, broncoespasmo, vómito, trastorno de la conciencia y convulsiones generalizadas. El paciente debe ser colocado en posición supina y de acuerdo a la condición clínica, puede ser  necesario el manejo en cuidados intensivos. De ser necesario, se debe realizar lavado gástrico o inducir el vómito farmacológicamente poco después de la ingestión. 

De acuerdo a la condición clínica del paciente puede considerarse el uso de atropina en caso de bradicardia severa que comprometa el estado hemodinámico e incluso el uso de vasoactivos como dobutamina, noradrenalina son aconsejados. Considerar el uso de marcapasos ante bradicardias refractarias a tratamiento médico. En caso de broncopespasmo puede usarse β2 agonistas inhalados o aminofilina endovenosa.

Hipersensibilidad al Carvedilol o a cualquiera de los excipientes. Deficiencia cardiaca NYHA clase IV, que requiere tratamiento con medicamentos que apoyan la función cardiaca los cuales son usados por vía intravenosa. Enfermedad respiratoria crónica con obstrucción de las vías respiratorias aéreas debido a espasmos de los músculos bronquiales. Disfunción hepática clínicamente significativa. Asma bronquial. Perturbaciones de la conducción del corazón entre atrio y ventrículo. Pulso en reposo menor a 50 pulsaciones por minuto antes de empezar la terapia. Shock inducido por diferencia cardiaca. Enfermedades del nódulo sinusal. Presión arterial considerablemente baja. Hiperacidez de la sangre. Angina de Prinzmetal. Tumor no tratado de la médula suprarrenal. Desórdenes severos de la circulación arterial periférica. Tratamiento intravenoso concurrente con verapamilo o diltiazem. Embarazo, lactancia y niños menores de 18 años.

Población Pediátrica: No se ha establecido la eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.

Población Adultos Mayores: No hay diferencias generales en la seguridad o eficacia del Carvedilol  entre los sujetos de más edad y los más jóvenes en cada una de estas poblaciones. Según lo observado en la experiencia clínica, no se ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes adultos mayores y jóvenes, pero se debe tener en cuenta que algunas personas mayores pueden tener una mayor sensibilidad a los β-bloqueadores.

Pacientes con disfunción renal: Aunque el Carvedilol se metaboliza principalmente en el hígado, se ha informado aumento de las  concentraciones plasmáticas de Carvedilol en pacientes con insuficiencia renal. Se han observado concentraciones plasmáticas de aproximadamente 40% a 50% más altos de Carvedilol en pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada a grave en comparación con un grupo control de pacientes hipertensos con función renal normal. De acuerdo con su alto grado de unión a proteínas plasmáticas, el Carvedilol no parece ser eliminado significativamente mediante la hemodiálisis. Teniendo en cuenta los parámetros farmacocinéticas,  no hay evidencia, que sea necesario el ajuste de la dosis de Carvedilol en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se recomienda una monitorización de la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial baja (PA sistólica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente.

Pacientes con disfunción hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática grave presentan un aumento en los niveles de Carvedilol entre 4 a 7 veces en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, el Carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Debe emplearse con precaución en pacientes que vayan a someterse a anestesia general y cirugía mayor, o que sean diabéticos, o si la función renal o hepática están alteradas. Hipotensión y síndrome del iris flácido. Las indicaciones en enfermedad coronaria y en falla cardiaca son de exclusiva prescripción del especialista. Se han reportado durante el tratamiento con Carvedilol, casos raros de reacciones adversas cutáneas graves tales como Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens Johnson. El Carvedilol debe interrumpirse permanentemente en pacientes que experimenten reacciones adversas cutáneas severas, posiblemente atribuibles al producto.

El Carvedilol es  una ariloxipropanolamina racémica lipofílica con efecto antagonista del receptor β1, β2 y Pertenece a la tercera generación de betabloqueadores (por sus efectos sobre los receptores. El  bloqueo del receptor es semejante a como lo hace el labetalol, pero de manera más intensa. Para el labetalol la razón de bloqueo β es de 1,5:1, en el caso del Carvedilol dicha razón es de 10 a 100:1), lo que determina sus  efectos vasodilatadores arteriovenosos. También posee actividad antioxidante y antiproliferativa, que se cree son los responsables de los efectos beneficiosos cuando se trata la insuficiencia cardíaca congestiva.

Tiene actividad de estabilización de la membrana pero no tiene una actividad simpaticomimética intrínseca. El Carvedilol no incrementa el número de receptores β y no se acompaña de niveles altos de actividad de agonista inverso (efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos).

A nivel molecular la noradrenalina liberada desde los termi­nales simpáticos se une a los receptores β-adrenérgicos (receptores acoplados a una Proteína G) y activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par­tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina cinasa dependiente de AMPc, la proteína cinasa A (PKA), que fosforila diversas proteínas; en el corazón, la fosfori­lación de los canales de Calcio (Ca) tipo-L aumenta la entrada de Ca, lleva a aumento en la concentración intracelular de Ca, lo que lleva a aumento de la  frecuencia, contractilidad cardiaca y la conducción a través del nódulo aurículoventricular.

A su vez, los Betabloqueadores  se fijan a los receptores β-adrenérgicos e impiden la activación por las catecolaminas como la noradrenalina de la vía de señalización descrita: Proteína Gs-Adenilciclasa-AMPc-PKA. Como consecuencia, los betabloqueadores como el Carvedilol tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativo sobre el miocardio. Sin embargo, se ha descrito que los efectos adrenérgicos combinados de Carvedilol pueden disminuir los efectos inotrópicos negativos asociados con una reducción en la fuerza contráctil en pacientes con falla cardiaca secundaria. En pacientes con disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca, Carvedilol se asocia con una mejoría de la función miocárdica a través de la reducción de la poscarga como se evidencia con el aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y por  la prevención y progresión de la dilatación del ventrículo izquierdo.

La vasodilatación periférica provoca un efecto hipotensor secundario con el uso de Carvedilol principalmente por sus efectos sobre el receptor adrenérgico α1. Este efecto vasodilatador se ha sugerido es la causa de la mejor tolerancia a los efectos inotrópicos negativos de los pacientes con insuficiencia cardiaca que inician tratamiento betabloqueador con Carvedilol.