Candesartán/Hidroclorotiazida MK®

El Candesartán Cilexetil es un profármaco que se activa con su hidrólisis antes de su absorción en el tracto digestivo a Candesartán en su forma activa. La sal cilexetil aumenta su biodisponibilidad final. Se le considera un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA 2), derivado no peptídico del tetrazole. Su gran afinidad por el receptor AT1 es la causa de sus efectos antihipertensivos. A largo plazo, el Candesartán Cilexetil ha demostrado eficacia en el manejo de los pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca asociada. Al igual que otras moléculas antagonistas de los receptores de angiotensina II, se le considera de primera línea en el manejo inicial de la nefropatía diabética. La tos observada en algunos pacientes con hipertensión arterial tratados con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) secundaria al aumento de los niveles de bradiquinina en el endotelio pulmonar, es un efecto que no se presenta con el uso de Candesartán. En aquellos pacientes en que la monoterapia con Candesartán Cilexetil no disminuye las cifras tensionales a las metas deseadas, la adición de un diurético tiazídico como la Hidroclorotiazida es una opción adecuada ya que intensifica la acción de otros antihipertensivos. Los diuréticos tiazídicos como la Hidroclorotiazida fueron los antihipertensivos de primera elección para el manejo de los pacientes con hipertensión arterial recién diagnosticada según la guía publicada por el JNC-7 o séptimo comité en el 2003. Actualmente es aconsejable disponer con combinaciones de antihipertensivos con Hidroclorotiazida por sus efectos aditivos en el control de los pacientes y por la mejor adherencia de estos a los tratamientos crónicos con estas presentaciones.

Cada Tableta de CANDESARTÁN/HIDROCLOROTIAZIDA MK® contiene Candesartán Cilexetilo equivalente a Candesartán 16 mg, Hidroclorotiazida 12, 5 mg; excipientes c.s. 

Candesartán Hct MK 16 mg/12,5 mg, Caja x 30, Tabletas

El sistema renina-angiotensina-aldosterona cumple un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad hipertensiva, la insuficiencia cardiaca y la nefropatía diabética. La angiotensina II se obtiene por la reacción de la enzima convertidora de angiotensina al catalizar la conversión de la angiotensina I (decapéptido) en angiotensina II (octapéptido). El antagonismo del Candesartán por el receptor AT1 de la angiotensina II es 10,000 veces mayor que por el receptor AT2. La activación del receptor AT1 aumenta la resistencia periférica por vasoconstricción directa de las arteriolas precapilares y en menor grado de los poscapilares, aumento de la neurotransmisión noradrenérgica (por inhibición de la recaptura en la terminal nerviosa) y liberación de catecolaminas por la médula suprarrenal. También se observan respuestas presoras lentas con la activación del receptor AT1 caracterizadas por un aumento en la resorción de sodio en el túbulo proximal, liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal y vasoconstricción renal directa. Finalmente la activación de los receptores AT1 por la angiotensina II produce hipertrofia y remodelación vascular cardiaca por un aumento en la expresión de protooncogenes, producción de factores de crecimiento, aumento de la síntesis de proteínas de matriz extracelular y efectos mediados por factores hemodinámicos como el incremento en la poscarga y aumento en la tensión de la pared vascular. Estos efectos son antagonizados por el bloqueo selectivo de Candesartán por el receptor AT1 de la angiotensina II. El bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona por los antagonistas del receptor de angiotensina II, favorece la liberación de 107 Renina al evitar el feedback negativo sobre las células yuxtaglomerulares del riñón. Esto se traduce en un aumento de las concentraciones de angiotensina II, lo que permitiría la activación de los receptores AT2. Aunque aún no se define con claridad la importancia funcional de estos receptores, se considera que su activación tiene efectos antiproliferativos, proapoptóticos y vasodilatadores. Los diuréticos tiazídicos como la Hidroclorotiazida actúan en la nefrona. Su mecanismo de acción antihipertensivo no es claro aunque hay evidencia que demuestra su papel en la reabsorción del cloruro de sodio al bloquear el cotransportador ubicado en la porción ascendente en el túbulo contorneado distal. El sodio finalmente es excretado en la orina, con una disminución del volumen plasmático final y la consecuente reducción del gasto cardíaco. Su uso crónico mantiene un efecto vasodilatador con reducción de la resistencia vascular periférica, aunque el volumen extracelular vuelve a su valor normal probablemente debido a la activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona. Se desconoce el mecanismo que mantiene la vasodilatación y la reducción de la resistencia vascular a largo plazo. Se ha sugerido que el balance negativo de sodio sería la causa principal de sus efectos hipotensores. Su poca acción en pacientes con deterioro importante de la función renal apoyan estas ideas. 

Manejo de pacientes hipertensos cuando la monoterapia no es suficiente.

Absorción: 
El Candesartán Cilexetil se absorbe en el tubo digestivo con una biodisponibilidad cercana al 20% para las presentaciones en tabletas. La concentración máxima se obtiene entre 3 a 4 horas después de una dosis oral. Los alimentos con alto contenido graso no alteran la biodisponibilidad de Candesartán Cilexetil. La Hidroclorotiazida se absorbe por vía oral con un pico en la concentración plasmática entre 2 a 3 horas y mantiene su efecto natriurético hasta por 6 horas. La Hidroclorotiazida tiene mejor biodisponibilidad que otros tiazídicos, la cual puede llegar al 70% cuando se toma en conjunto con alimentos. Pacientes con falla cardiaca tienen una reducción del 50% en su absorción. Distribución: El Candesartán Cilexetil se une a proteínas plasmáticas en un 99% con un volumen de distribución de 0,13 L/kg. No penetra a los glóbulos rojos. La Hidroclorotiazida tiene una unión a proteínas del 40% y un volumen de distribución de 3,6 a 7,8 L/kg. 
Metabolismo: El Candesartán Cilexetil tiene leve metabolismo hepático por O-desetilación a un metabolito inactivo. La Hidroclorotiazida tiene mínimo metabolismo hepático. 
Eliminación: El Candesartán Cilexetil se excreta por orina (26%) y bilis (67%) principalmente como fármaco sin cambios y una pequeña cantidad como metabolitos inactivos. La depuración plasmática de Candesartán es 0,37 mL/min/kg con una depuración renal de 0,19 mL/min/kg. Su vida media de eliminación es de 9 horas. No se remueve por la diálisis. La eliminación de la Hidroclorotiazida es principalmente renal (95%) y su vida media de eliminación es de 5 a 14 horas.

Las dosis para cada paciente deben ser individualizadas de acuerdo a la respuestas hipotensoras observadas. Puede ser administrado con o sin comidas. 

Las dosis para el tratamiento de la HTA se aconsejan entre 8 a 32 mg/día para el caso del Candesartán. Lo recomendado es comenzar con dosis bajas como 8 mg/día con aumentos mensuales en caso de no alcanzar el control deseado. Para pacientes sin deterioro de la función renal, las dosis de inicio de 16 mg pueden ser aceptables. En caso de requerir reducción adicional de las cifras tensionales, se debe considerar la combinación con Hidroclorotiazida. El rango de acción antihipertensiva de la Hidroclorotiazida se encuentra en las dosis entre 12,5 a 50 mg/día. 

En general, ambos fármacos tienen buena tolerancia. En estudios controlados con placebo, la descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en el 2,4% (57 de 2350) de pacientes tratados con Candesartán Cilexetil y en el 3,4% (35 de 1027) de los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos más reportados con el uso de Candesartán son cefalea y mareo (0,3%). También se ha reportado aunque sin una frecuencia definida edema periférico, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, fatiga, dolor abdominal, diarrea, náusea, artralgia, dolor de espalda, dolor torácico, angina, tos, faringitis, dispepsia, rinitis, rash, angioedema. Eventos considerados como muy raros, pero reportados en el seguimiento durante su poscomercialización están hepatitis, función hepática alterada, neutropenia, leucopenia, agranulocitosis, hiponatremia, hiperkalemia, prurito, urticaria y rabdomiólisis. Los síntomas más reportados para la combinación Candesartán / Hidroclorotiazida son infección del tracto respiratorio superior (3,6%), dolor de espalda, síntomas tipo Influenza y mareo. Otros eventos reportados sin una frecuencia definida sólo para la Hidroclorotiazida son: espasmos musculares, visión borrosa, hipersensibilidad, anorexia, molestias epigástricas, 109 fatiga, cefalea, hepatotoxicidad, hipercolesterolemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipotensión, nefritis intersticial, náuseas, pancreatitis, fototoxicidad, púrpura, rash, trastorno respiratorio, vértigo, vómito, xantopsia.

Ya que ni el Candesartán ni la Hidroclorotiazida tienen un metabolismo significativo por el citocromo CYP450, no se describen interacciones importantes con inductores o inhibidores de estas enzimas. Pacientes adultos mayores con un volumen circulante disminuido por uso de diuréticos, falla renal o uso de AINEs, el uso de un ARA2 incluido Candesartán Cilexetil puede deteriorar la función renal. El efecto antihipertensivo del Candesartán puede disminuirse en pacientes que reciben AINEs. Se recomienda el seguimiento de los niveles de litio ya que se ha reportado aumento en sus concentraciones séricas cuando da en conjunto con Candesartán/Hidroclorotiazida, en especial por las tiazidas. El riesgo de hipotensión, hiperkalemia, deterioro de la función renal aumenta al combinar un ARA2 como el Candesartán cilexetil con otros agentes que bloquean el eje renina-angiotensina- aldosterona como aliskireno y IECAs. El uso de alcohol, sedantes o narcóticos pueden provocar hipotensión ortostática. En caso de hipokalemia o hipomagnesemia secundaria al uso de Hidroclorotiazida, puede haber predisposición a presentarse toxicidad con el uso de digitálicos. Se debe tener precaución con el uso concomitante de Hidroclorotiazida y diazóxido. La colestiramina se une a la Hidroclorotiazida e impide su absorción en el tubo digestivo. El efecto hiperglucémico de la Hidroclorotiazida puede exacerbar la Diabetes y requerir un ajuste de la medicación antidiabética en estos pacientes. 

Categoría D: 
Existe evidencia de riesgo para el feto basada en datos de investigación, datos postcomercialización, registros de reacciones adversas o estudios en humanos, aunque los beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos probables en algunas situaciones. 

Lactancia: Se desconoce su paso a la leche materna, sin embargo ha sido detectado niveles de Candesartán en la leche de ratas lactantes. La Hidroclorotiazida se secreta en la leche materna.

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica. 

No se ha observado letalidad en estudios de toxicidad aguda en ratas y perros con dosis orales superiores a 2,000/mg/kg de Candesartán Cilexetil. En ratones la dosis letal al Candesartán estuvo en el rango entre 1,000 a 2,000 mg/kg. El evento adverso más probable en presencia de una sobredosis es probablemente la hipotensión, mareo y taquicardia. La bradicardia también puede ocurrir si hay estimulación vagal. En caso de observar hipotensión sintomática, se debe intervenir y dar soporte médico a estos pacientes. El Candesartán no puede ser removido por hemodiálisis. Las manifestaciones por toxicidad aguda de la Hidroclorotiazida se observan por aumento de la diuresis y deshidratación secundaria y pueden acompañarse de trastornos electrolíticos, letargia, somnolencia, náusea, vómito y debilidad. Este cuadro puede llevar a coma, aunque se desconoce el mecanismo asociado a sus efectos depresores en el sistema nervioso central. Los cambios electrolíticos como hipocloremia, hipokalemia e hiponatremia se observan principalmente en pacientes con función renal previamente disminuida. En el caso de un paciente con sobredosis, puede considerarse vaciamiento gástrico de acuerdo al estado de conciencia y el tiempo transcurrido desde su ingestión. No debe administrarse catárticos por riesgo de promover mayor pérdida de líquidos y electrolitos. En caso de sobredosis se debe monitorizar los electrólitos, la creatinina, el BUN e iniciar terapia de reemplazo con líquidos endovenosos y dar manejo médico especializado. 

Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquiera de los excipientes o a los derivados de la sulfonamida (la Hidroclorotiazida es un derivado de la sulfonamida). Embarazo y lactancia. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 de superficie corporal). Insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Hipopotasemia e 108 hipercalcemia refractarias. Gota 

Pacientes pediátricos: 
La seguridad y eficacia de esta combinación no ha sido demostrada en la población pediátrica. Pacientes adultos mayores: No hay diferencias sustanciales en seguridad y eficacia para los pacientes Adultos mayores con hipertensión arterial. No se debe descartar un aumento de la sensibilidad al medicamento. Una mayor incidencia de eventos adversos como deterioro en la función renal, hipotensión e hiperkalemia en pacientes > 75 años con insuficiencia cardíaca han sido reportados al compararse con pacientes más jóvenes. En estos pacientes puede presentarse un aumento en la frecuencia de hipotensión secundaria al uso de Hidroclorotiazida, por lo que se sugiere iniciar con la dosis más baja posible. 

Pacientes con insuficiencia renal: 
Como el sistema renina-angiotensina-aldosterona contribuye al mantenimiento de la filtración glomerular de los pacientes con falla cardiaca, estenosis de la arteria renal, o con depleción de volumen ya que la perfusión renal está comprometida, puede presentarse deterioro de la función renal como oliguria, azoemia y falla renal en los pacientes que utilizan IECAs o ARA2 con estas patologías. Se aconseja el seguimiento periódico de los niveles plasmáticos de creatinina, en especial durante los ajustes que requieren aumentar la dosis. En presencia de la elevación de los niveles de creatinina plasmática, se debe considerar suspender el uso de Candesartán Cilexetil en estos pacientes. Debe usarse con precaución en los pacientes con depuración de creatinina < 30 mg/min. Debido a que la Hidroclorotiazida tiene mínimo metabolismo hepático y se excreta casi por completo por vía renal, se ha reportado pacientes con falla renal y prolongación de su vida media de eliminación. 

Pacientes en diálisis: 
Candesartán no es dializable. La excreción biliar representa el 60% de la excreción total. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis en la eliminación de la Hidroclorotiazida. Pacientes con insuficiencia hepática: Debe usarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática. En estos pacientes las concentraciones plasmáticas de Candesartán Cilexetil pueden aumentar. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción leve. En pacientes hipertensos con deterioro moderado a severo, se aconseja iniciar con la dosis más baja. Para estos pacientes, las dosis de inicio de Candesartán 16 mg / Hidroclorotiazida 12,5 mg pueden ser elevadas por lo que no se aconsejan su uso combinado como primera línea. 

Candesartán Cilexetilo actúa directamente sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona por lo que puede causar morbilidad y mortalidad fetal en mujeres embarazadas en especial durante el segundo y tercer trimestre de gestación. La hipotensión secundaria se observa más en aquellos pacientes con depleción del volumen intravascular como se observa con el uso de diuréticos crónicamente. En pacientes con falla cardiaca crónica, estenosis de la arteria renal y/o falla renal asociada se debe hacer seguimiento de la función renal durante el tratamiento con Candesartán Cilexetilo. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad tipo angioedema con su uso. La hiperkalemia se observa principalmente en pacientes que reciben diuréticos ahorradores de potasio concomitantemente.