Bosentan MK®

Bosentan pertenece al grupo de medicamentos con efecto antagónico sobre los receptores de endotelina-1. Usado en mayor proporción para el manejo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), por disminución de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, con aumento del gasto cardiaco sin repercusión en la frecuencia cardiaca.

Cada Tableta Cubierta de BOSENTAN MK® contiene Bosentan Monohidratado 62,5 mg; excipientes c.s.

Bosentan MK®, frasco PEAD x 60 tabletas de 62,5 mg. (Reg. San. No. INVIMA 2015M-0015697)

Bosentan bloquea las acciones fisiológicas de vasoconstricción y efecto mitogénico de la endotelina-1 por bloqueo de los receptores de endotelina localizados tanto en el endotelio vascular como en la capa media de las células musculares lisas de los vasos arteriales.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnostico de clase funcional III o IV de hipertensión arterial pulmonar idiopática, familiar, asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia viral y otros fármacos y toxinas en pacientes que no responde adecuadamente a la terapia tradicional. Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional II con enfermedad del tejido conectivo. Úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica.

Absorción: Administración oral, con biodisponibilidad del 50% en el tracto gastrointestinal. Tiene un pico de concentración plasmático alrededor de 3 a 5 horas después de la dosis administrada.
Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas, principalmente albumina,  oscila en 98%. Con una vida media de 5,4 horas.
Metabolismo: Se metaboliza en el hígado por la citocromo P450 y sus isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Forma tres metabolitos, de los cuales uno es farmacológicamente activo. In vitro, Bosentan ha mostrado inducción de la CYP2C19 y la glicoproteína-P. Cultivos in vitro muestran que Bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor sobre diferentes isoenzimas de CYP tales como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4, que frecuentemente intervienen en el metabolismo de fármacos, por lo que no se considera que aumente las concentraciones de los medicamentos que metabolizan.
Eliminación: la eliminación se da por excreción biliar posterior al metabolismo hepático. Menos de un 3% de la dosis administrada se presenta en orina.

Debe iniciarse con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas y posteriormente aumentar a dosis de 125 mg dos veces al día.

Los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos con el uso del Bosentan se definieron como eventos que ocurren en menos del 1% de los tratados con el medicamento y al menos con 0,5% más que con el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea con 11,5%, edema y retención de líquidos con 13,2%, trastornos de la función hepática con 10,9% y anemia y disminución de la hemoglobina con 9,9%.

Debido a la inducción de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 de la citocromo P450, y posiblemente de la CYP2C19, las concentraciones de las sustancias metabolizadas por estas isoenzimas disminuirán cuando se administren en conjunto con Bosentan. Se debe considerar la disminución de la eficacia cuando se administren estos medicamentos:
Ciclosporina A: La administración conjunta de Bosentan y ciclosporina A está contraindicada.
Digoxina: La administración conjunta produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica.
Epoprostenol: Existe algún grado de evidencia (limitado) demostrado en pacientes pediátricos que recibieron Bosentan y epoprostenol, mostrando que en la administración de dosis única y de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC de Bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.
Fluconazol: La administración conjunta de fluconazol puede resultar en elevación de las concentraciones plasmáticas de Bosentan. No se recomienda esta combinación. Igualmente, no se recomienda la administración concomitante de otros antimicóticos como ketoconazol, itraconazol o voriconazol.
Glibenclamida: La administración conjunta ha mostrado disminuir las concentraciones plasmáticas de glibenclamida, con disminución del efecto hipoglucemiante. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes que recibieron este tratamiento concomitante.
Lopinavir/Ritonavir (otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir): La administración conjunta ha mostrado concentraciones de Bosentan 48 veces superiores a las administradas en monoterapia. Se debe valorar la tolerabilidad del paciente a Bosentan cuando se administre concomitantemente con lopinavir/ritonavir u otro inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir. Se recomienda una valoración adecuada dentro del tratamiento del VIH.
Otros agentes antirretrovirales: No existe información disponible para otros agentes antirretrovirales. Debe enfatizarse que debido a la elevada hepatotoxicidad de nevirapina que podría sumarse a la toxicidad hepática de Bosentan, no se recomienda esta combinación.
Simvastatina: La administración conjunta ha reducido las concentraciones plasmáticas de simvastatina y de su metabolito activo, el β-hidroxiácido. Debe realizarse control de colesterol plasmático para ajustar las dosis.
Rifampicina: La administración conjunta de Bosentan y rifampicina produce un descenso en las concentraciones plasmáticas de Bosentan. Su uso concomitante no está recomendado. No hay evidencia para otros inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, pero se considera que su administración concomitante induce una reducción plasmática de Bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia.
Tacrolimus o sirolimus: La administración concomitante de Bosentan puede producir una reducción de la concentración plasmática de tacrolimus y sirolimus. No se recomienda el uso conjunto. Si se considera su uso, deberán controlarse la aparición de eventos adversos.
Sildenafilo: La administración conjunta ha reducido el AUC del sildenafilo y aumentado el AUC del Bosentan. Se recomienda precaución en la administración conjunta.
Warfarina: La experiencia clínica en la administración conjunta de Bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no produjo cambios clínicos relevantes en el INR o en la concentración de Bosentan. No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales cuando se inicia el tratamiento con Bosentan, sin embargo, se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de Bosentan y en el periodo de incremento de dosis.
Anticonceptivos orales: La administración concomitante de Bosentan y anticonceptivos puede disminuir las concentraciones de noretisterona y de etinilestradiol. No se consideran tratamientos seguros al usar la terapia con Bosentan.

Categoría D: Existe evidencia de riesgo para el feto basada en datos de investigación, datos post-comercialización, registros de reacciones adversas o estudios en humanos, aunque los beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos probables en algunas situaciones.

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica.

En pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de su formulación. En embarazo: se deben asegurar durante el tratamiento las medidas que eviten el embarazo, pues malformaciones fetales se han informado en animales. Está contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo, insuficiencia cardiaca. Su uso requiere realizar pruebas hepáticas previamente y luego cada mes durante el tiempo de su empleo.

Pediátrica: la seguridad y la efectividad del Bosentan ha sido establecida en dos estudios fármaco-cinéticos, como el BREATHE-3 y FUTURE-1. Estos estudios muestran que la concentración terapéutica se alcanza con una dosis inferior a la requerida en adultos. Dosis superiores a 2 mg/kg no resultan en una mayor exposición por elevación plasmática en estos pacientes, por lo cual es poco probable que dosis superiores sean eficaces. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los dos años de edad.
Geriátrica: no es necesario realizar algún tipo de ajuste en la dosis en poblaciones etarias mayores a los 65 años.
Disfunción renal: en pacientes con insuficiencia renal grave, las concentraciones plasmáticas del Bosentan pueden disminuir aproximadamente un 10%; sus metabolitos pueden llegar al doble en comparación con los sujetos sanos. Se considera que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay evidencia clínica sobre la experiencia de pacientes sometidos a diálisis, pero dada la alta fijación a las proteínas (más del 98%), no se espera que Bosentan se elimine en la circulación de forma significativa mediante la diálisis. No se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes que están siendo sometidos a diálisis.
Disfunción hepática: Contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pug clase B o C). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pug clase A), dado que no se han observado cambios relevantes en la farmacocinética. Existen alteraciones analíticas que son dosis dependiente en el perfil hepático reportadas en el uso clínico; estas se han documentado en tratamientos avanzados, se dan en las primeras 26 semanas y generalmente cursan asintomático. En los ensayos clínicos existentes se han observado igualmente elevaciones de las aminotransferasas, hasta tres veces el limite superior, en el 11% de los pacientes tratados con Bosentan. Estas elevaciones se han asociado con elevación de las bilirrubinas, sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2%. No está claro el mecanismo de esta alteración, pero se cree que se presentan por la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares en los hepatocitos; estos efectos pueden revertirse mientras se continúa el tratamiento con las dosis de mantenimiento o con reducción de las dosis, pero puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento. Se han reportado casos raros de cirrosis hepática o insuficiencia hepática. El riesgo de presentar alteraciones hepáticas aumenta cuando se administran concomitantemente sustancias que inhiban la bomba exportadora de sales biliares como la ciclosporina A, la glibenclamida o la rifampicina. Se recomienda evaluar los valores de aminotransferasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y después de ciertos periodos mensuales durante el tratamiento con Bosentan. Se recomienda evaluar nuevamente niveles de aminotransferasas dos semanas posteriores al ajuste de las dosis. Si aparecen síntomas clínicos como náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, somnolencia, fiebre, artralgias o mialgias relacionados con lesión hepática, se indica la suspensión inmediata con la hospitalización correspondiente y se descarta la reintroducción posterior del Bosentan.
Monitorización de aminotransferasas (ALT/AST):
ALT/AST mayor a 3 y menor a 5 veces el límite superior normal: Confirmación con una nueva muestra. Se debe suspender o reducir la dosis. El control se debe realizar cada 2 semanas. Si los valores regresan a los niveles previos al tratamiento, se considerará continuar el tratamiento según el reinicio del tratamiento.
ALT/AST mayor a 5 y menor a 8 veces el límite superior normal: Confirmación con una nueva muestra. Si es confirmatorio, se indica suspensión y control de aminotransferasas cada 2 semanas. Si los valores regresan a los niveles previos al tratamiento, se considerará continuar el tratamiento según el reinicio del tratamiento.
ALT/AST mayores a 8 veces el límite superior normal: Debe considerarse la suspensión y se descarta el inicio de Bosentan nuevamente.
Reinicio del tratamiento: Es considerado solo si los beneficios del tratamiento superan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasas están dentro de los valores previos al tratamiento. Los valores de aminotransferasas deben medirse a los tres días del reinicio, luego a las dos semanas y después según la monitorización descrita anteriormente.

Aún no se ha establecido la eficacia de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar grave; debe considerarse cambio de tratamiento si empeora el estado clínico. El tratamiento con Bosentan solo se debe iniciar si la presión arterial sistólica sistémica es mayor a 85 mmHg. Estudios clínicos han asociado descensos en la concentración de hemoglobina dependientes de la dosis. Se recomienda evaluar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, luego mensualmente durante los 4 primeros meses y posteriormente cada trimestre. Si se observa descenso, se debe estudiar al paciente para establecer la causa y el tratamiento especifico. En estudios clínicos con Bosentan los descensos de hemoglobina no han sido progresivos y se estabilizaron después de las 4 a 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.