Bisoprolol MK®

Bisoprolol es un betabloqueador de segunda generación altamente selectivo del receptor adrenérgico β1, desprovisto de los efectos intrínsecos simpaticomiméticos de otros betabloqueadores. Es efectivo principalmente como antihipertensivo, antianginoso y como coadyuvante en el manejo de la falla cardiaca estable. Los efectos hemodinámicos como la disminución de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco, el aumento de la resistencia periférica y la mayor inhibición de la taquicardia inducida por el ejercicio, son secundarios a la selectividad por el receptor β1 adrenérgico.

Cada Tableta Cubierta Ranurada contiene Bisoprolol Fumarato 2,5 mg; excipientes c.s. 
Cada Tableta Cubierta Ranurada contiene Bisoprolol Fumarato 5 mg; excipientes c.s. 

Bisoprolol MK 2,5 mg, Frasco x 30, Tabletas cubiertas

Bisoprolol MK 5 mg, Frasco x 30, Tabletas cubiertas

Antihipertensor, Antianginoso y coadyuvante en la insuficiencia cardiaca estable.

Después de una dosis diaria de Bisoprolol, el estado de equilibro en plasma se obtiene a los 5 días. Absorción: La Biodisponibilidad posterior a la ingesta de 10 mg de Bisoprolol Fumarato es de cerca del 80%. La absorción no es afectada por la presencia de alimentos. Distribución: La unión a proteínas es de aproximadamente 30%, las concentraciones plasmáticas pico ocurren 2 a 4 horas posterior a una dosis de 5 a 20 mg en un rango de 16 ng/ml a 5 mg hasta 70 ng/ml a 20 mg. Una dosis diaria de Bisoprolol puede resultar en una menor variación interindividual en los picos plasmáticos con una Biodisponibilidad de 20 a 50%. La acumulación plasmática es baja tanto en jóvenes como en adultos mayores y el factor de acumulación se encuentra en rangos de 1,1 a 1,3 lo que es esperado con una cinética de primer orden. Metabolismo: El metabolismo de primer paso del Bisoprolol es de aproximadamente 20% y es metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450 principalmente por la isoforma CYP3A4 en un 95% (sin estereoselectividad) y un 5 a 10% adicional por la isoforma CYP2D6 (estereoselectivo). Los metabolitos conocidos son lábiles o no tienen actividad farmacológica conocida en humanos. Eliminación: Bisoprolol es menos lipofílico que otros β-bloqueadores y por lo tanto es eliminado igualmente por vías renales y no renales, 50% de la dosis es excretada en la orina en la forma no metabolizada y el resto en forma de metabolitos inactivos.

Menos del 2% de la dosis es excretada en las heces. La vida media es de 9 a 12 horas. En personas con depuración de creatinina menor a 40 ml/min, la vida media plasmática está aumentada aproximadamente 3 veces comparada con personas sanas. En personas con cirrosis hepática, la eliminación de Bisoprolol es más variable y significativamente más lenta que en personas sanas, con una vida media plasmática de 8,3 a 21,7 horas.

La dosis del Bisoprolol debe ser individualizada y ajustada de acuerdo a la respuesta de la presión arterial y la tolerancia del paciente, generalmente en un intervalo de al menos dos semanas. Los ajustes en la dosis generalmente no son necesarios en pacientes geriátricos, a menos de que presenten alteración apreciable en la función hepática o renal.

Hipertensión: La dosis inicial de Bisoprolol es de 2,5 – 5 mg una vez al día. Debido a que la selectividad del Bisoprolol para el receptor beta 1 adrenérgico no es absoluta, este debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad broncoespástica, iniciando la dosis a 2,5 mg una vez al día. En los pacientes con un control inadecuado de la presión arterial (Presión arterial mayor a 140 / 90 mm Hg o mayor a 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal) con la dosis inicial, esta puede ser aumentada gradualmente de acuerdo a la tolerancia hasta una dosis máxima de 20 mg/día.

Falla cardiaca congestiva: El tratamiento con Bisoprolol debe ser iniciado a dosis de 1,25 mg al día por 2 a 4 semanas o menos. Si la dosis es tolerada se debe doblar la dosis cada 2 a 4 semanas en caso de ser necesario. Si durante la titulación hay deterioro de los síntomas de falla cardiaca (por ejemplo retención de fluidos), se debe adicionar un diurético a dosis progresivas y evitar aumentos de la dosis de Bisoprolol hasta que el paciente se estabilice; si hay aparición de bradicardia, o bloqueo AV de segundo o tercer grado, la dosis del betabloqueador debe ser reducida. La mejoría sintomática puede tomarse de 2-3 meses posterior al inicio de la terapia; los beta-bloqueadores pueden reducir el riesgo de progresión de la enfermedad aun si la mejoría en los síntomas de falla cardíaca no es evidente.

Por lo tanto, la dosis se debe aumentar en función de la tolerancia y se debe mantener en la máxima dosis tolerada. La AHA (American Heart Asociation) recomienda una dosis de 10 mg una vez al día.

En 5% o más de los pacientes tratados con Bisoprolol se han encontrado las siguientes reacciones adversas: falla cardiaca, disnea, mareo, miocardiopatía, bradicardia, hipotensión, taquicardia, fatiga, infección viral, neumonía. Otras reacciones frecuentes (entre el 1 y el 10%) se encuentran: sensación de frio o entumecimiento en las extremidades, cansancio, mareo, dolor de cabeza, náuseas, vómito, diarrea, estreñimiento. Reacciones adversas infrecuentes (entre 0,1 a 1%): debilidad muscular y calambres, bradicardia, alteraciones en la conducción AV, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, hipotensión ortostática, alteraciones del sueño, depresión, broncoespasmo en pacientes con asma o cuadros de broncoobstrucción. Reacciones adversas raras (entre 0,01 a 0,1%): pesadillas, alucinaciones, reacciones de hipersensibilidad en piel, aumento de enzimas hepáticas y hepatitis, aumento de triglicéridos, disfunción eréctil, hipoacusia, rinitis alérgica, ojo seco.

Debido a su acción betabloqueadora, Bisoprolol no debe ser usado en forma concomitante con otros β-bloqueadores, puesto que se potencian sus efectos cardiovasculares. Se recomienda seguimiento y control especial con el uso concomitante de Bisoprolol y los siguientes fármacos:

Calcioantagonistas: Tanto los betabloqueadores como los calcioantagonistas disminuyen contractilidad, alteran la conducción atrioventricular  y la presión arterial.

Clonidina: Disminuyen excesivamente la frecuencia cardiaca, retardan la conducción cardiaca y aumentan el riesgo de presentar hipertensión de rebote.

Inhibidores de la MAO: Potencian el efecto hipotensor y de forma opuesta aumentan el riesgo de crisis hipertensivas. Con los antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas y otros antihipertensivos se aumenta la hipotensión.

Digitálicos: Disminuyen la frecuencia cardiaca y aumentan el tiempo de conducción atrioventricular.

Inhibidores de prostaglandinas: Disminuyen el efecto hipotensor de los betabloqueadores.

Ergotamina y derivados: Exacerba trastornos circulatorios periféricos.

Rifampicina: Disminuye levemente la vida media de eliminación por inducción de enzimas hepáticas

Categoría C: Los medicamentos que pertenecen a esta categoría deben administrarse sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

En ratas, Bisoprolol Fumarato no fue teratogénico a dosis de hasta 150 mg/kg/día, el cual es 375 veces la dosis máxima en humanos basado en el peso corporal.

Bisoprolol Fumarato es fetotóxico a 50 mg/kg/día (aumento de resorciones tardías) y maternotóxico a 150 mg/kg/día (disminución en la ingesta de alimentos y del aumento de peso corporal). En conejos, Bisoprolol Fumarato fue embrioletal (aumento de resorciones tempranas) a 12 mg/kg/día.

Lactancia: Pequeñas cantidades de Bisoprolol Fumarato (< 2% de la dosis) ha sido detectada en la leche de ratas lactantes. La secreción por leche humana es desconocida, por lo tanto se debe administrar con precaución durante la lactancia

Almacenar a temperatura inferior a 30 ºC. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo fórmula médica.

La sobredosificación con betabloqueadores como el Bisoprolol puede producir bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca aguda e hipoglucemia. Existen pocos reportes de sobredosis con Bisoprolol, en estos casos se debe suspender inmediatamente, e iniciar tratamiento sintomático y de soporte. Para el manejo de la bradicardia se recomienda la administración de atropina endovenosa, y en casos refractarios o en bloqueo AV de segundo o tercer grado, otros fármacos con actividad cronotrópica positiva, por ejemplo isoproterenol o la colocación de marcapaso transvenoso. Para el manejo de la hipotensión se debe administrar líquidos endovenosos, y vasopresores o glucagón. En caso de empeoramiento de falla cardíaca, se deben utilizar diuréticos, inotrópicos y vasodilatadores. En broncoespasmo se puede utilizar broncodilatadores como isoproterenol y/o aminofilina. En caso de hipoglucemia se administra glucosa endovenosa. El médico debe decidir si es necesario contactar con un servicio de información toxicológica para obtener más información sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.

Hipersensibilidad al Bisoprolol o cualquiera de los excipientes, insuficiencia cardiaca aguda o durante los episodios de descompensación de la insuficiencia cardiaca que requieren terapia inotrópica I.V., choque cardiogénico, bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapasos), síndrome del nodo enfermo, bloqueo sinoatrial, bradicardia sintomática, hipotensión sintomática, asma bronquial severa o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, formas severas de enfermedad arterial periférica oclusiva o formas severas del síndrome de Raynaud, feocromocitoma no tratado, acidosis metabólica, menores de catorce años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Bisoprolol en pacientes menores de 18 años. Se ha descrito su uso en reportes de casos en el tratamiento de la hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca.

Población Adultos Mayores: No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes geriátricos sin alteración de la función hepática o renal.

Pacientes con disfunción renal: Debido a que la farmacocinética del Bisoprolol puede estar alterada en pacientes con insuficiencia renal (Depuración de creatinina menor de 40 ml/minuto), se debe iniciar la terapia a dosis de 2,5 mg al día. Para pacientes en diálisis, no es necesaria una dosis suplementaria puesto que no hay evidencia que el medicamento sea eliminado por la diálisis.

Pacientes con disfunción hepática: Se recomienda una dosis de inicio de 2,5 mg al día  de Bisoprolol en pacientes con disfunción hepática.

La suspensión abrupta de Bisoprolol puede exacerbar síntomas anginosos y/o precipitar infarto miocárdico y arritmias ventriculares en pacientes con enfermedad coronaria. Puede precipitar una tormenta tiroidea en pacientes con tirotoxicosis, o puede exacerbar un cuadro hipertensivo, por lo tanto se debe educar al paciente sobre no descontinuar la terapia con Bisoprolol sin antes consultar a su médico. El Bisoprolol se debe utilizar con precaución en pacientes con historia de broncoespasmo; en tratamiento con anestésicos por inhalación; en diabetes mellitus con cifras fluctuantes de glucemia; en ayuno prolongado; en acidosis metabólica; en bloqueo AV de primer grado; en angina de Prinzmetal y enfermedad arterial periférica oclusiva. Debido a las variaciones individuales en las reacciones al Bisoprolol, la capacidad para conducir o manipular maquinaria puede alterarse, especialmente al inicio del tratamiento y principalmente en asociación con alcohol.

Los receptores adrenérgicos del sistema nervioso simpático son activados por la norepinefrina y la epinefrina, catecolaminas cuyos efectos son determinados por los tipos de receptores y localización de los órganos estimulados; estos receptores se clasifican en α (α1, α2) y β (β1, β2 y β3). Los receptores β1 ejercen su acción a diferentes niveles. A nivel cardíaco los impulsos adrenérgicos aumentan frecuencia cardíaca (cronotropismo), contractilidad (inotropismo), velocidad de conducción (dromotropismo) y automaticidad. A nivel renal producen dilatación de las arteriolas renales y aumentan la secreción de renina. Disminuyen el tono y la motilidad intestinal. Media la activación de lipasa hormono sensible en células adiposas, llevando a la liberación de ácidos grasos libres a la circulación. A nivel de la hipófisis posterior estimula secreción de hormona antidiurética. Los receptores adrenérgicos se encuentran en numerosos tejidos que incluyen el corazón, los intestinos, la vejiga, los vasos sanguíneos, los ojos, el hígado y el páncreas, entre otros. Estos órganos responden a los impulsos autonómicos con efectos simpáticos o parasimpáticos de acuerdo al receptor activado. La activación de los receptores α y β adrenérgicos, en la membrana postsináptica de la célula efectora, lleva al aumento del AMP cíclico y a la activación de los canales de calcio en la membrana plasmática del músculo cardíaco y esquelético. La fosforilación de diversas proteínas celulares son las responsables de los efectos producidos por los agonistas β-adrenérgicos. Bisoprolol es un agente bloqueador de los receptores adrenérgicos beta 1, sin actividad estimuladora intrínseca y con escasa afinidad por los receptores beta 2 de la musculatura lisa bronquial y vascular y de los receptores beta 2 involucrados en la regulación metabólica. Aunque no se conocen por completo el mecanismo de acción por el cual los betabloqueadores reducen la presión arterial en personas hipertensas, entre los antagonistas β adrenérgicos selectivos como el Bisoprolol se pueden observar los siguientes efectos:
Sistema cardiovascular: Reducción de la frecuencia sinusal, disminución de la tasa de despolarización espontánea de los marcapasos ectópicos, enlentecimiento de la conducción atrial y del nodo AV, aumento del período refractario funcional del nodo AV y disminución de los efectos de las catecolaminas en el consumo miocárdico de oxígeno. Estos efectos son más evidentes durante el ejercicio dinámico que en el reposo. No es muy claro como los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos ejercen sus beneficios en la falla cardiaca, pero la disminución de la aparición de arritmias ventriculares malignas (efecto antiarrítmico) puede ser la causa de la disminución en la mortalidad por muerte súbita. Otro beneficio de estos agentes en la falla cardiaca es la mejoría en la estructura y la función del ventrículo izquierdo con aumento en la fracción de eyección, debido a la disminución en la remodelación cardiaca posiblemente por efectos sobre los procesos moleculares y celulares que intervienen en la remodelación patológica del ventrículo izquierdo, como la apoptosis de los miocitos y la sobreexpresión del receptor en el miocardio. Otro posible mecanismo es la disminución en la expresión de genes que son estimulados por los receptores β-adrenérgicos. En el estudio CIBIS-II sobre los efectos de los betabloqueadores en falla cardiaca realizado en 2647 pacientes con clase funcional III y IV se demostró una reducción del 32% en la mortalidad por toda causa en el grupo tratado con Bisoprolol. 
Efecto antihipertensivo: La liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular es estimulado por el sistema nervioso simpático. Este efecto es bloqueado por los antagonistas betaadrenérgicos. A largo plazo el uso de los betabloqueadores en pacientes hipertensos lleva a la disminución de la resistencia vascular periférica. Sistema respiratorio: A diferencia del receptor β2, el receptor β1 no tiene acción predominante en el sistema respiratorio, por lo tanto los antagonistas selectivos del receptor β1 como el Bisoprolol tienen una menor probabilidad de aumentar la resistencia de la vía aérea en pacientes con asma o EPOC, disminuyendo el riesgo de broncoconstricción. 
Efectos metabólicos: Los antagonistas β adrenérgicos modifican el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos. Las catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan la glucosa en respuesta a la hipoglucemia. En pacientes con hipoglucemia frecuente se recomiendan los compuestos β1 selectivos ya que estos agentes tienen menor posibilidad de retrasar la recuperación a la hipoglucemia en pacientes con diabetes lábiles. Todos los betabloqueadores enmascaran la taquicardia refleja que se observa con la hipoglucemia, alterando la aparición de este importante signo de alarma. En el tejido adiposo los antagonistas betaadrenérgicos pueden disminuir la liberación de los ácidos grasos del tejido adiposo; estos efectos pueden ser atenuados con los antagonistas selectivos β1. Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas selectivos del receptor adrenérgico β1 se desarrollan en el sistema cardiovascular como son la disminución de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco y la mayor inhibición de la taquicardia inducida por ejercicio. A dosis mayores de 20 mg, la selectividad de Bisoprolol por los receptores disminuye y puede inhibir competitivamente tanto los receptores adrenérgicos β1 como β2.